一种多功能温敏琼脂糖水凝胶及其制备方法和用途技术

本发明专利技术一种多功能温敏琼脂糖水凝胶，包括琼脂糖溶液，在琼脂糖溶液中负载光热材料和化疗药物，光热转化材料为二维MoS2纳米片、MoS2/Bi2S3‑PEG纳米片、氧化石墨烯或者钯纳米片中的任意一种。还提供了上述水凝胶的制备方法，将琼脂糖溶解于溶剂中，加热、搅拌使之完全溶解；在搅拌作用下，将二维光热转化材料和化疗药物分散于琼脂糖溶液中，得混合溶液；将混合溶液冷却，即可以得到多功能温敏琼脂糖水凝胶。还提供了上述水凝胶作为负载抗肿瘤药物或者光热转化材料载体的用途。本发明专利技术具有优越的光热转化能力、计算机断层扫描成像和光声成像能力，能有效地控制化疗药物的释放，可应用于肿瘤的高效协同治疗领域。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物纳米材料领域，涉及一种脂糖水凝胶，具体来说是一种多功能温敏琼脂糖水凝胶及其制备方法和用途。
技术介绍
肿瘤的光热治疗是一种新颖的微/无创治疗方法，它利用具有良好组织穿透能力的近红外（NIR）激光照射聚集在肿瘤组织附近的光热材料，光热材料吸收NIR激光并进行光热转换杀死癌细胞。目前，肿瘤光热治疗研究主要是通过尾静脉或瘤内注射光热材料分散液到模型动物体内，借助材料表面基团的靶向作用、或肿瘤部位血管高通透性（EPR效应），使光热材料富集在肿瘤部位。绝大部分尾静脉注射的材料会被肝、脾等网状内皮系统器官捕捉，导致治疗效果不佳，且对正常组织和器官造成损伤。尽管瘤内注射可以使较多的材料富集在肿瘤部位，但由于肿瘤部位血管通透性增加，瘤内注射的部分材料会通过血管渗透进入血液循环，同样损伤正常的组织和器官。为了弥补静脉注射和瘤内注射中材料和药物利用率低和毒副作用强等不足，在前期的研究中，申请人发展了一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）的肿瘤植入体材料（油溶胶），实现了肿瘤的光热治疗/化疗协同治疗。因PLGA分子具有强疏水性，注射到瘤内的PLGA/ MoS2/DOX混合溶液（溶剂为1-甲基-2-1-甲基-2-吡咯烷酮，NMP）因遇体液或水分而迅速相变、固化，形成PLGA/MoS2/DOX油溶胶。这一油溶胶将光热材料MoS2纳米片和化疗药物牢牢地束缚于肿瘤中，避免了材料和化疗药物进入血液，大幅提高了材料和药物的利用率，降低了对组织和脏器的损伤。作为一种已通过美国食品及药物管理局（FDA）认证的高分子，PLGA作为肿瘤内植入体材料的研究在近几年里受到了研究者的关注。例如，Chen等人将Fe粉分散于PLGA溶液中，利用PLGA的疏水性，在肿瘤内制得了PLGA/Fe植入体，实现了肿瘤的磁热治疗。然而，PLGA的强疏水性导致PLGA/MoS2/DOX在肿瘤内相变速度无法控制，肿瘤内油溶胶分布不均，影响肿瘤治疗效果。此外，有机溶剂（NMP）的生物安全性也影响其临床转化。水凝胶在纳米生物
显示了良好的临床应用前景。在肿瘤治疗领域，水凝胶多被用于药物载体负载亲水/疏水性药物，以控制药物释放、降低药物的毒副作用和提高对癌细胞的杀伤作用。如Chang等人报道了一种可自修复的壳聚糖/聚乙烯醇水凝胶，并负载抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶。结果表明，这种水凝胶可以很好地控制药物的释放，提高药物在肿瘤部位的富集量和肿瘤治疗疗效。水凝胶材料还可以用来负载蛋白质或核酸。Zhu等用γ-射线照射N-异丙基丙烯酰胺/亚甲基双丙烯酰胺/氧化石墨烯的混合体系，得到了N-异丙基丙烯酰胺/氧化石墨烯水凝胶。目前，用水凝胶负载光热材料/化疗药物，实现肿瘤联合治疗领域的研究还未见报道。
技术实现思路
针对现有技术中的上述技术问，本专利技术提供了一种多功能温敏琼脂糖水凝胶及其制备方法和用途，所述的这种多功能温敏琼脂糖水凝胶及其制备方法和用途要解决现有技术中的PLGA/MoS2/DOX油溶胶在肿瘤内分布不均，肿瘤治疗有限的技术问题。本专利技术提供了一种多功能温敏琼脂糖水凝胶，包括琼脂糖溶液，在所述的琼脂糖溶液中负载光热材料和化疗药物，所述的光热转化材料为二维MoS2纳米片、MoS2/Bi2S3-PEG纳米片、氧化石墨烯或者钯纳米片中的任意一种。进一步的，所述的化疗药物为水溶性的抗癌药物。进一步的，所述的水溶性的抗癌药物为盐酸阿霉素、或者羧基喜树碱。本专利技术还提供了一种多功能温敏琼脂糖水凝胶的制备方法，包括如下步骤：（1）将琼脂糖粉末溶解于溶剂中，加热、搅拌使之完全溶解；（2）在搅拌作用下，将二维光热转化材料和化疗药物分散于琼脂糖溶液中，得混合溶液，所述的光热转化材料为二维MoS2纳米片、MoS2/Bi2S3-PEG纳米片、氧化石墨烯或者钯纳米片中的任意一种，所述的光热转化材料的分散浓度为0.1-1mg/mL；（3）将步骤（2）中的混合溶液冷却至室温，即可以得到负载有光热材料和化疗药物的复合水凝胶。进一步的，步骤（1）中，所述的溶剂为蒸馏水、质量百分比浓度为0.9%生理盐水、pH为7.4的磷酸盐缓冲液、质量百分比浓度为5%的葡萄糖溶液、葡萄糖溶液和生理盐水混合溶液中的一种或两种以上的混合，所述的葡萄糖溶液和生理盐水混合溶液中，生理盐水的质量百分比浓度为0.9%，葡萄糖溶液的质量百分比浓度为5%。进一步的，步骤（1）中，溶解后的所述的琼脂糖的质量百分比浓度为0.5%-3%。进一步的，步骤（1）中，所述的加热温度不低于90℃，搅拌为磁力搅拌，其速率为50-200 转/分钟，搅拌时间为60-300分钟。进一步的，步骤（2）中，所述的化疗药物为水溶性的抗癌药物，分散浓度为0.1-1mg/mL。进一步的，所述的水溶性的抗癌药物为盐酸阿霉素、或者羧基喜树碱。本专利技术还提供了上述的多功能温敏琼脂糖水凝胶作为负载抗肿瘤药物或者光热转化材料载体的用途。基于PLGA油溶胶应用研究中存在的两个瓶颈（①PLGA相变速度的不可控性；②溶剂NMP的生物安全性），本专利技术选择具有良好生物相容性、对温度敏感的水溶性高分子材料为基质，与光热材料和化疗药物同时溶解于溶剂中得到混合溶液。这种混合溶液会随着温度的改变逐渐凝胶化，在体外或瘤内后形成包裹光热材料和化疗药物的复合水凝胶。相比于PLGA油溶胶，这类复合水凝胶是因外界条件（温度）变化而引发的缓慢的、可控凝胶化，且体系中未选取任何有机溶剂，解决了溶剂安全性问题。在材料体系方面，光热材料可以高效地进行光热转化，赋予水凝胶良好的光热转化能力；化疗药物可以复合水凝胶中释放出来杀死肿瘤。而且，还可以选择具有造影性能（如MoS2/Bi2S3-PEG纳米片是一种良好的计算机断层扫描（CT）和光声成像造影剂）的光热材料，在发挥光热性能的同时，监控水凝胶在肿瘤内的弥散情况，在合适的时机改变体系的温度，引发在肿瘤内形成均匀的水凝胶，以获得最佳的治疗效果。在临床转化方面，除了可实现对中晚期的实体瘤的光热治疗/化疗联合治疗外，这种水凝胶还有望阻塞由大量畸形血管组成的静脉血管瘤的血管，起到肿瘤栓塞治疗的效果。总之，本专利技术设计的复合水凝胶体材料具有安全性好，凝胶化过程可控，操作简便等优点，适合临床转化。本专利技术将琼脂糖、光热材料和化疗药物溶解/分散于水中，得三者的混合溶液。琼脂糖水溶液具有温度响应性凝胶性能，在37℃左右或更低温度时，可以发生明显的凝固凝胶，将光热材料和化疗药物束缚于所形成的凝胶中。本专利技术的水凝胶兼具光热材料的光热杀死肿瘤和化疗药物的化疗治疗肿瘤的功效。更重要的是，光热材料和化疗药物被束缚于水凝胶材料内，不至于大量地进入血液循环。材料和药物的利用率得到大幅提高的同时，降低了对正常组织和脏器的损伤，有效地弥补了肿瘤治疗研究中通过静脉注射和瘤内注射光热材料和化疗药物的不足。本专利技术和已有技术相比，其技术进步是显著的。本专利技术制备的复合水凝胶具有优越的光热转化能力、计算机断层扫描成像和光声成像能力，并能有效地控制化疗药物的释放，可应用于在肿瘤的高效协同治疗等领域。而且本专利技术的工艺简单，原材料成本低，易于大规模生产。附图说明图1中，（a）琼脂糖和（b）AMD水凝胶的FESEM图片；（c-d）分别为AMD水凝胶中（c）Mo本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多功能温敏琼脂糖水凝胶，其特征在于：包括琼脂糖溶液，在所述的琼脂糖溶液中负载光热材料和化疗药物，所述的光热转化材料为二维MoS2纳米片、MoS2/Bi2S3‑PEG纳米片、氧化石墨烯或者钯纳米片中的任意一种。

【技术特征摘要】
1.一种多功能温敏琼脂糖水凝胶，其特征在于：包括琼脂糖溶液，在所述的琼脂糖溶液中负载光热材料和化疗药物，所述的光热转化材料为二维MoS2纳米片、MoS2/Bi2S3-PEG纳米片、氧化石墨烯或者钯纳米片中的任意一种。2.根据权利要求1所述的一种多功能温敏琼脂糖水凝胶，其特征在于：所述的化疗药物为水溶性的抗癌药物。3.根据权利要求1所述的一种多功能温敏琼脂糖水凝胶，其特征在于：所述的水溶性的抗癌药物为盐酸阿霉素或者羧基喜树碱。4.权利要求1所述的一种多功能温敏琼脂糖水凝胶的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）将琼脂糖粉末溶解于溶剂中，加热、搅拌使之完全溶解；（2）在搅拌作用下，将二维光热转化材料和化疗药物分散于琼脂糖溶液中，得混合溶液，所述的光热转化材料为二维MoS2纳米片、MoS2/Bi2S3-PEG纳米片、氧化石墨烯或者钯纳米片中的任意一种，所述的光热转化材料的分散浓度为0.1-1mg/mL；（3）将步骤（2）中的混合溶液冷却至室温，即可以得到负载有光热材料和化疗药物的复合水凝胶。5.根据权利要求2所述的一种多功能温敏琼脂糖水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王世革，胡飞，黄明贤，
申请(专利权)人：上海理工大学，
类型：发明
国别省市：上海;31