用于肺特异性递送的工具制造技术

本发明专利技术涉及包含脂质组合物的组合物，其中所述脂质组合物由以下组成：式(I)的阳离子脂质，其中n是1、2、3和4中的任一个，其中m是1、2和3中的任一个，Y‑是阴离子，其中R1和R2中的每一个单独地和独立地选自直链C12‑C18烷基和直链C12‑C18烯基；甾醇化合物，其中所述甾醇化合物选自胆甾醇和豆甾醇；和聚乙二醇化脂质，其中所述聚乙二醇化脂质包含PEG部分，且其中所述聚乙二醇化脂质选自：式(II)的聚乙二醇化磷酸乙醇胺，其中R3和R4中的每一个单独地和独立地是直链C13‑C17烷基，且p是15‑130的任意整数；式(III)的聚乙二醇化神经酰胺，其中R5是直链C7‑C15烷基，且q是15‑130的任意整数；和式(IV)的聚乙二醇化二酰甘油，其中R6和R7中的每一个单独地和独立地是直链C11‑C17烷基，且r是15‑130的任意整数。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及包含脂质组合物的组合物；用在治疗疾病的方法中的包含脂质组合物的组合物；包含脂质组合物的组合物用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途；药物组合物，其含有包含脂质组合物的组合物；包含脂质组合物的组合物作为转运剂的用途；试剂盒，其含有包含脂质组合物的组合物；用于将生物学活性化合物或药学活性化合物转运到细胞中或穿过细胞膜的方法，其中所述方法包括使所述细胞或所述细胞膜与所述包含脂质组合物的组合物接触；用于治疗和/或预防疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的所述包含脂质组合物的组合物。分子生物学以及分子医学都严重依赖于将生物学活性化合物引入细胞中。这样的生物学活性化合物典型地分别包括DNA、RNA以及肽和蛋白质以及其它。不得不克服的障碍典型地是具有带负电荷的外表面的脂质双层。在本领域中，已经开发了许多技术以穿透细胞膜并且由此引入所述生物学活性化合物。但是，为实验室用途设想的一些方法不能用于医学领域，并且更具体地不适合用于药物递送。例如，本领域已知的电穿孔和弹道(ballistic)方法仅仅容许(如果能够的话)生物学活性化合物的局部递送。除了所述脂质双层之外，细胞膜还包含运输系统。因此，进行努力以使用该种类的运输系统，以便将所述生物学活性化合物转运穿过细胞膜。但是，由于这样的运输系统的特异性或交叉反应性，它们的应用不是普遍可适用的方法。在本领域中描述的用于将生物学活性化合物转运到细胞中的一种更普遍可适用的方案是使用病毒载体。但是，病毒载体仅可以用于将基因有效地转运到一些细胞类型中；但是它们不可用于将化学合成的分子引入到细胞中。一个替代方案是使用所谓的脂质体(Bangham,J.Mol.Biol.13,238-252)。脂质体是两亲的脂质在水中缔合后所产生的小泡。脂质体典型地包含同心排列的磷脂双层。取决于层的数量，脂质体可以分类为小的单层小泡、多层小泡和大的多层小泡。已经证明脂质体是有效的递送剂，因为它们可以将亲水的化合物掺入水性中间层中，而将疏水的化合物掺入脂质层中。本领域众所周知，脂质制剂的组成以及它的制备方法对得到的脂质聚集体的结构和大小具有影响，并因而对脂质体具有影响。也已知脂质体结合阳离子脂质。除了是脂质体的组分之外，阳离子脂质也已经引起相当大的注意，因为它们可以如此用于生物聚合物的细胞递送。使用阳离子脂质，由于静电相互作用可以将任何阴离子化合物基本上以定量方式包封。另外，据信，阳离子脂质与带负电荷的细胞膜相互作用，从而引发细胞膜运输。已经发现，使用含有阳离子脂质的脂质体制剂或将如此的阳离子脂质与生物学活性化合物一起使用需要探索性的方法，因为每种制剂具有有限的用途，因为它典型地可以将质粒递送到一些而不是全部细胞类型中，经常是在不存在血清的情况下。已经证实脂质和由其运输的生物学活性化合物的电荷和/或质量比是不同类型的所述生物学活性化合物递送中的关键因素。例如，已经证实，适于包含5,000至10,000个碱基大小的质粒递送的脂质制剂对于典型地包含约10至约50个碱基的寡核苷酸如siRNA分子、合成的核酶或反义分子的递送而言通常不是有效的。另外，最近已经指示，即使在相同的细胞类型中，反义寡核苷酸和核酶的最佳递送条件也是不同的。美国专利6,395,713公开了基于阳离子脂质的组合物，其中所述阳离子脂质由亲脂基团、接头和头基团组成，并且公开了这样的组合物用于将生物学活性化合物转运到细胞中的用途。国际专利申请WO 2005/105152公开了另一种基于阳离子脂质的组合物，其经证实在功能性核酸分子如siRNA分子的递送中是特别有效的。取决于要治疗的疾病和要递送的药物，需要将药物递送至特定器官或特定细胞类型。一种这样的特定器官是肺，且一种这样的特定细胞类型是肺内皮细胞。肺和肺内皮细胞的靶向例如在用于治疗疾病如急性肺损伤(acute lung injury)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)、肺癌(lung cancer)、肺转移瘤(pulmonarymetastasis)、肺高血压(pulmonary hypertension)和肺动脉高压(pulmonary arteryhypertension)的药物的递送中是有利的。作为本专利技术的基础的一个问题是，提供能够向肺递送药剂(优选治疗活性剂，更优选药物)的工具。作为本专利技术的基础的另一个问题是，提供能够向肺组织递送药剂(优选治疗活性剂，更优选药物)的工具。作为本专利技术的基础的另一个问题是，提供能够向肺内皮细胞递送药剂(优选治疗活性剂，更优选药物)的工具。作为本专利技术的基础的另一个问题是，提供用于治疗肺病、优选地选自急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺癌、肺转移瘤、肺高血压和肺动脉高压的肺病的工具。作为本专利技术的基础的另一个问题是，提供一种递送载体作为用于治疗肺病、优选地选自急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺癌、肺转移瘤、肺高血压和肺动脉高压的肺病的工具的部分。作为本专利技术的基础的另一个问题是，提供一种药物组合物。优选地，所述药物组合物适合用于向肺递送药剂(优选治疗活性剂，更优选药物)。作为本专利技术的基础的另一个问题是，提供一种药物组合物，其适合用于向肺组织递送药剂(优选治疗活性剂，更优选药物)。作为本专利技术的基础的另一个问题是，提供一种药物组合物，其适合用于向肺内皮细胞递送药剂(优选治疗活性剂，更优选药物)。作为本专利技术的基础的另一个问题是，提供一种可以用于制备药物的工具，其中所述药物适合用于或被用于治疗肺病、优选地选自急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺癌、肺转移瘤、肺高血压和肺动脉高压的肺病。作为本专利技术的基础的另一个问题是，提供一种用于预防和/或治疗疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含治疗活性剂或药学活性剂，优选药物。作为本专利技术的基础的另一个问题是，提供一种用于治疗和/或预防肺病的方法，其中所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含治疗活性剂或药学活性剂，优选药物。作为本专利技术的基础的另一个问题是，提供一种用于治疗和/或预防疾病、优选肺病的方法，其中所述治疗包括向肺、优选肺内皮细胞递送治疗活性剂或药学活性剂。作为本专利技术的基础的另一个问题是，提供一种转运剂。优选地，所述转运剂能够将生物学活性剂、治疗活性剂和/或药学活性剂转运到细胞中或穿过细胞膜，其中优选地这样的细胞是肺内皮细胞。作为本专利技术的基础的另一个问题是，提供一种用于将生物学活性剂、治疗活性剂和/或药学活性剂转运到细胞中或穿过细胞膜的方法，其中优选地这样的细胞是肺内皮细胞。作为本专利技术的基础的另一个问题是，提供一种试剂盒。优选地，所述试剂盒适合(a)用在治疗和/或预防疾病、优选肺病的方法中，(b)用在将生物学活性剂、治疗活性剂和/或药学活性剂转运到细胞中或穿过细胞膜的方法中，其中优选地这样的细胞是肺内皮细胞，和/或(c)用在药物、优选用于治疗和/或预防疾病(更优选肺病，且最优选选自急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺癌、肺转移瘤、肺高血压和肺动脉高压的肺病)的药物的制备中。所附的从属权利要求的主题解决了这些和其它问题。优选的实施方案可以取自所附的本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含脂质组合物的组合物，其中所述脂质组合物由以下组成：式(I)的阳离子脂质其中n是1、2、3和4中的任一个，其中m是1、2和3中的任一个，Y‑是阴离子，其中R1和R2中的每一个单独地和独立地选自直链C12‑C18烷基和直链C12‑C18烯基；甾醇化合物，其中所述甾醇化合物选自胆甾醇和豆甾醇；和聚乙二醇化脂质，其中所述聚乙二醇化脂质包含PEG部分，且其中所述聚乙二醇化脂质选自：式(II)的聚乙二醇化磷酸乙醇胺其中R3和R4中的每一个单独地和独立地是直链C13‑C17烷基，且p是15‑130的任意整数；式(III)的聚乙二醇化神经酰胺其中R5是直链C7‑C15烷基，且q是15‑130的任意整数；和式(IV)的聚乙二醇化二酰甘油其中R6和R7中的每一个单独地和独立地是直链C11‑C17烷基，且r是15‑130的任意整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.05 EP 13005672.41.包含脂质组合物的组合物，其中所述脂质组合物由以下组成：式(I)的阳离子脂质其中n是1、2、3和4中的任一个，其中m是1、2和3中的任一个，Y-是阴离子，其中R1和R2中的每一个单独地和独立地选自直链C12-C18烷基和直链C12-C18烯基；甾醇化合物，其中所述甾醇化合物选自胆甾醇和豆甾醇；和聚乙二醇化脂质，其中所述聚乙二醇化脂质包含PEG部分，且其中所述聚乙二醇化脂质选自：式(II)的聚乙二醇化磷酸乙醇胺其中R3和R4中的每一个单独地和独立地是直链C13-C17烷基，且p是15-130的任意整数；式(III)的聚乙二醇化神经酰胺其中R5是直链C7-C15烷基，且q是15-130的任意整数；和式(IV)的聚乙二醇化二酰甘油其中R6和R7中的每一个单独地和独立地是直链C11-C17烷基，且r是15-130的任意整数。2.根据权利要求1所述的组合物，其中R1和R2彼此不同。3.根据权利要求1所述的组合物，其中R1和R2是相同的。4.根据权利要求1-3中的任一项所述的组合物，其中R1和R2中的每一个单独地和独立地选自C12烷基、C14烷基、C16烷基、C18烷基、C12烯基、C14烯基、C16烯基和C18烯基。5.根据权利要求4所述的组合物，其中C12烯基、C14烯基、C16烯基和C18烯基中的每一个包含一个或两个双键。6.根据权利要求5所述的组合物，其中C18烯基是具有一个在C9和C10之间的双键的C18烯基，优选是顺式-9-十八烷基]。7.根据权利要求1-6中的任一项所述的组合物，其中R1和R2是不同的，且R1是棕榈基且R2是油烯基。8.根据权利要求1-6中的任一项所述的组合物，其中R1和R2是不同的，且其中R1是月桂基且R2是肉豆蔻基。9.根据权利要求1-8中的任一项所述的组合物，其中所述阳离子脂质是式(Ia)的化合物10.根据权利要求1-9中的任一项所述的组合物，其中Y-选自卤化物、乙酸盐和三氟乙酸盐。11.根据权利要求10所述的组合物，其中Y-是Cl-。12.根据权利要求1-11中的任一项所述的组合物，其中所述阳离子脂质是式(Ib)的β-精氨酰基-2,3-二氨基丙酸-N-棕榈基-N-油烯基-酰胺三盐酸盐：13.根据权利要求1-11中的任一项所述的组合物，其中所述阳离子脂质是式(Ic)的β-精氨酰基-2,3-二氨基丙酸-N-月桂基-N-肉豆蔻基-酰胺三盐酸盐：14.根据权利要求1-11中的任一项所述的组合物，其中所述阳离子脂质是式(Id)的ε-精氨酰基-赖氨酸-N-月桂基-N-肉豆蔻基-酰胺三盐酸盐：15.根据权利要求1-14中的任一项所述的组合物，其中所述甾醇化合物是胆甾醇。16.根据权利要求12-14中的任一项、优选权利要求14所述的组合物，其中所述甾醇化合物是胆甾醇。17.根据权利要求1-14中的任一项所述的组合物，其中所述甾醇化合物是豆甾醇。18.根据权利要求12-14中的任一项、优选权利要求14所述的组合物，其中所述甾醇化合物是豆甾醇。19.根据权利要求1-18中的任一项、优选权利要求12-14中的任一项、更优选权利要求16和18中的任一项所述的组合物，其中所述聚乙二醇化脂质的PEG部分具有约800至约5000Da的分子量。20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述聚乙二醇化脂质的PEG部分的分子量是约800Da。21.根据权利要求19所述的组合物，其中所述聚乙二醇化脂质的PEG部分的分子量是约2000Da。22.根据权利要求19所述的组合物，其中所述聚乙二醇化脂质的PEG部分的分子量是约5000Da。23.根据权利要求1-22中的任一项、优选权利要求19-22中的任一项所述的组合物，其中所述聚乙二醇化脂质是式(II)的聚乙二醇化磷酸乙醇胺，其中R3和R4中的每一个单独地和独立地是直链C13-C17烷基，且p是选自18、19或20、或选自44、45或46、或选自113、114或115的任意整数。24.根据权利要求23所述的组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥利弗·凯尔，约尔格·考夫曼，沃克·费灵，尤特·舍佩尔，
申请(专利权)人：赛伦斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE