导管组合物及其制备药物的用途制造技术

一种用于从导管中除掉纤维蛋白结合型血凝块的组合物，其包含水、能够达到纤维蛋白溶解效力的量的纤维蛋白溶酶原激活剂，以及能够达到防腐效力量的抑菌性有机醇。该组合物不含螯合剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利技术
技术介绍
领域本专利技术涉及到留置(indwelling)医疗器械领域，特别是导管，还涉及到冲洗(flush)、封闭(locking)、充盈(priming)和涂覆(coating)这些医疗器械的方法和组合物的领域。本专利技术也涉及到药物制剂，该制剂用于提高导管流量和防止在有纤维蛋白沉积可能的导管内或在已经有纤维蛋白结合型凝块(fibrin-bound clot)的导管内发生感染。相关公开内容的描述送递系统作为一种将液体物质介导至病人体内具体位置的手段在医药中得到广泛应用，所述液体物质可包括药剂、营养物、或其它活性因子。这类系统常涉及导管的使用，这类导管在许多应用中通过外科手术方式或静脉内方式被定位并被缝入一定位置，以便长期给药所需要的物质。典型的系统包括中心导管，如可用在例如短肠综合征(short bowel syndrome)(在生命持续期间内)中进行全肠外营养(total parenteral nutriation)(TPN)，但有脓毒症(sepsis)或心内膜炎的危险。这类系统也包括为那些晚期肾衰竭病人进行腹膜透析所涉及的导尿管和引流管，它们如果感染可能导致腹膜炎并有严重后果。血管内导管是最常用的医疗器械。这类导管在许多操作中通常被置于病人的血管系统中并且经常长时期地留置。一种用于在数年中治疗人疾病的送递系统包含一个经皮下途径植入筋膜下的小体积池(reserveoir)或腔(chamber)，它可以通过导管直接进入心血管系统。这类系统被认为是接口(port)系统。因为接口和血管内导管是从外界环境到病人血流的直接路径，所以导管或接口的存在提供了将微生物引入病人血流的一种实质且连续的可能性。现在通常认为在内科、外科、妇产科、泌尿科和其它科的病人中设置留置导管可导致泌尿生殖道的严重感染。从业人员已经开发了许多涉及到放置、使用、附着(attachment)和拆卸(detachment)流体操作器械的方案及与导管有关的其它方法。几乎所有这些方法的目的都是避免将微生物引入病人的血流中。现已开发出了多种将抗感染因子掺入医疗器械中来降低感染风险的方法，但上述方法没有一种已经过临床证实完全满意。这类器械在整个使用期间原本希望提供有效的抗感染因子水平。但这种持续释放很难实现，因为它需要一种在长时间内分散抗感染因子的机制，而且掺入足量的抗感染因子可能对器械的表面特性带来不良影响。在提供有效的抗微生物保护中遇到的困难随着抗药病原体的发展而增加。关于血管内导管的现行标准维护包括用抗凝剂(如肝素)冲洗导管内腔，以阻止导管尖端内部或周围血液凝结和阻塞液体流经导管。此外，肝素没有抗微生物活性，并且，除此之外，如果不小心控制，它可将抗凝过程带得太远，因此带来出血的危险。肝素也可导致抗体形成，引发肝素诱导血小板减少症(HIT)的严重自身免疫病，该症耗竭血小板并且进一步增加出血危险。因此，尽管预防性地采用肝素冲洗，感染和血栓栓塞仍然持续经常性地发生。中央静脉导管相关感染的发病机理和微生物学知识，对于为该问题提供有效防护是很必要的。表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)和金黄色葡萄球菌S.aureus)引起75％的中央静脉导管(CVC)-相关感染。假丝酵母(Candida)种引起另外10％到15％的这种感染。已发现使用抗葡萄球菌的抗生素来防止这些感染可减少CVC相关的细菌感染，但是只不过要以发生更高比例的真菌(假丝酵母)感染为代价。现在可观测到血栓形成与感染之间也有一种相关性。基本上是，纤维蛋白鞘在后来覆盖了导管的内外表面，吞没(engulf)了留置的血管导管。该纤维蛋白鞘为诸如葡萄球菌和假丝酵母等生物提供了更强的粘附导管表面的能力。与这些具体微生物不同，革兰氏阴性芽孢杆菌(bacilli)并不能很好地粘附纤维蛋白和纤连蛋白。因此阻断纤维蛋白形成的组合物在防止葡萄球菌、假丝酵母等在留置导管部位定居时特别有用。当药剂通过导管被引入病人时，从业人员通常在这个引入过程后接着引入可能包含抗凝剂(如肝素)的冲洗溶液。冲洗溶液的目的就是将药剂从导管移出，以便送递完整剂量，在导管中留下残余量，使病人血液不会倒流进入导管且不可能形成堵塞导管孔的凝块。因此，当后来再次需要导管时，经过正确冲洗的导管很可能是完全开放的，并且已为下一次使用做好准备。Root等，Antimicrob.Agents Chemother.，321627-1631(1988)发表了一项研究，报道了在导管中乙二胺四乙酸二钠(EDTA)的影响，EDTA是一种在体内以其螯合性能著名并且在体外作为抗凝剂广泛使用的化合物。美国专利5,363,754公开了米诺环素(minocycline)和EDTA混合成的药物组合物可用于维持导管接口的开放性。美国专利5,091,442描述了管状制品，例如避孕套和导管，它们通过掺入少量可溶性非离子抗微生物剂如三氯生(triclosan)来有效抵抗微生物。抗微生物剂可分布于整个制品上，或者涂在其表面。美国专利5,362,754公开了用于维持导管开放性的药物制剂，它包含米诺环素和EDTA。美国专利5,362,754报道了米诺环素和EDTA的混合物(M-EDTA)在维持导管接口开放性方面的用途。Purchase等，Nephron，58119-20(1991)公开了包括柠檬酸盐在内的钙螯合剂为此目的的应用。Butuovic等，Artif.Organs.22945-7(1998)公开了柠檬酸盐和聚明胶肽(polygeline，一种从牛骨制得的血浆替代品)在维持导管方面与肝素一样有效。在1997年11月2-5日于San Antonio，Tex.举办的美国肾脏学会第30届年会上的讨论中，Sodemann等报道了由于感染而引起的导管替换可通过常规应用浓缩的庆大霉素/柠檬酸盐混合物加以避免。但是，导管透析所用的柠檬酸钙螯合剂TRICITRASOLTM有一些缺陷。一些病人报告在注射柠檬酸盐后立即发生短暂的味觉障碍(dysgensia)。最近FDA报道了一起在注射柠檬酸盐作为导管封闭物后立刻死亡的病例(Stas等，Nephrol Dial Transplant，161521-1522(2001)；FDA发布了对triCitrasol(商标)透析导管抗凝剂的警告。FDA Talk Paper T00-16，14 April 2000。美国专利5,019,096公开了抗感染的医疗器械，包含银盐(如磺胺嘧啶银(silver sulfadiazine))与双氯苯双胍己烷(chlorhexidine)的协同组合。美国专利5,772,640报道了包含抗感染因子双氯苯双胍己烷和三氯生的聚合性医疗制品。美国专利5,362,754公开了通过涂覆EDTA和/或米诺环素来防止在导管上形成糖萼(glycolcalyx)，以及防止细菌和真菌感染。美国专利6,258,797公开了通过使用牛黄罗定(taurolidine)或啕卢坦(taurultan)的抗微生物封闭液来对抗导管和接口系统内的感染或脓毒症。美国专利6,166,007公开了将医疗假体器械插入病人后，在该器械内部或附近防止感染和血液凝结的抗微生物封闭物，其包括牛黄酰胺衍生物(taurinamide)及其羧酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于从导管中去除纤维蛋白结合型血凝块的组合物，它包含水，纤维蛋白溶解有效量的纤维蛋白溶酶原激活剂，以及防腐有效量的抑菌性有机醇，其中该组合物不含有螯合剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：查尔斯P塞巴，
申请(专利权)人：杰南技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]