RORγt 的喹啉基调节剂制造技术

本发明专利技术包括式(I)的化合物。其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义参见说明书。本发明专利技术也包括一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎或牛皮癣。本发明专利技术还包括一种通过施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物来调节哺乳动物体内的RORγt活性的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的喹啉化合物、其药物组合物及其使用方法，所述取代的喹啉化合物为核受体RORγt的调节剂。更具体地，RORγt调节剂可用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。
技术介绍
视黄酸相关的核受体γt(RORγt)是仅在免疫系统的细胞中表达的核受体，并且是驱动Thl7细胞分化的关键转录因子。Th17细胞是CD4+T细胞的亚群，Th17细胞在其表面表达CCR6，以介导其迁移到炎症部位，并依赖于IL-23刺激，通过IL-23受体来进行保持和扩增。Th17细胞会产生多种促炎细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(Korn,T.,E.Bettelli等人，(2009).“IL-17and Th17Cells.”Annu Rev Immunol 27:485-517)，这些细胞因子刺激组织细胞产生一系列炎性趋化因子、细胞因子和金属蛋白酶，并促进粒细胞的募集(Kolls,J.K.和A.Linden，(2004).“Interleukin-17family members andinflammation.”Immunity 21(4):467-76；Stamp,L.K.,M.J.James等人，(2004).“Interleukin-17:the missing link between T-cell accumulation and effectorcell actions in rheumatoid arthritis”Immunol Cell Biol 82(1):1-9)。Th17细胞已被证明是包括胶原诱导性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)在内的多种自身免疫性炎症模型中的主要致病性群体(Dong,C.(2006).“Diversification of T-helper-cell lineages:finding the family root of IL-17-producing cells.”NatRev Immunol 6(4):329-33；McKenzie,B.S.,R.A.Kastelein等人，(2006).“Understandingthe IL-23-IL-17immune pathway.”Trends Immunol 27(1):17-23)。RORγt缺陷的小鼠表观健康且繁殖正常，但显示出Th17细胞体外分化受损，体内Th17细胞群数量显著降低，并且EAE敏感性降低(Ivanov,II,B.S.McKenzie等人，(2006).“The orphan nuclear receptorRORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+Thelper cells.”Cell 126(6):1121-33)。缺乏IL-23(Th17细胞存活所必需的细胞因子)的小鼠不能产生Th17细胞，并且对于EAE、CIA和炎性肠病(IBD)具有抗性(Cua,D.J.,J.Sherlock等人，(2003).“Interleukin-23rather than interleukin-12is thecritical cytokine for autoimmune inflammation of the brain.”Nature 421(6924):744-8；Langrish,C.L.,Y.Chen等人，(2005).“IL-23drives a pathogenic T cellpopulation that induces autoimmune inflammation.”J Exp Med 201(2):233-40；Yen,D.,J.Cheung等人，(2006).“IL-23is essential for T cell-mediated colitis andpromotes inflammation via IL-17and IL-6.”J Clin Invest 116(5):1310-6)。与上述发现相符，抗IL23特异性单克隆抗体会阻断小鼠疾病模型中牛皮癣样炎症的发展(Tonel,G.,C.Conrad等人，“Cutting edge:A critical functional role for IL-23inpsoriasis.”J Immunol 185(10):5688-91)。在人体中的许多观察结果都支持IL-23/Th17途径在炎性疾病发病机制中的作用。由Th17细胞产生的关键细胞因子IL-17在多种过敏性疾病和自身免疫性疾病中的表达水平升高(Barczyk,A.,W.Pierzchala等人，(2003).“Interleukin-17in sputum correlateswith airway hyperresponsiveness to methacholine.”Respir Med 97(6):726-33；Fujino,S.,A.Andoh等人，(2003).“Increased expression of interleukin 17ininflammatory bowel disease.”Gut52(1):65-70；Lock,C.,G.Hermans等人，(2002).“Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targetsvalidated in autoimmune encephalomyelitis.”Nat Med 8(5):500-8；Krueger,J.G.，S.Fretzin等人，“IL-17A is essential for cell activation and inflammatory genecircuits in subjects with psoriasis.”J Allergy Clin Immunol 130(1):145-154e9)。此外，人类基因研究显示，Th17细胞表面受体IL-23R和CCR6的基因多态性与IBD、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣的易感性具有关联(Gazouli,M.,I.Pachoula等人，“NOD2/CARD15,ATG16L1and IL23R gene polymorphisms andchildhood-onset of Crohn's disease.”World J Gastroenterol16(14):1753-8；Nunez,C.,B.Dema等人，(2008).“IL23R:a susceptibility locus for celiac disease andmultiple sclerosis？”Genes Immun 9(4):289-93；Bowes,J.和A.Barton，“The geneticsof psoriatic arthritis:lessons from genome-wide association studies.”DiscovMed 10(52本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中：R1为吖丁啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N‑氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、噁二唑基或喹啉基；其中所述吖丁啶基、吡啶基、N‑氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C(1‑4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1‑2)烷基、C(O)N(C(1‑2)烷基)2、NHC(O)C(1‑4)烷基、NHSO2C(1‑4)烷基、C(1‑4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、‑CN、OC(1‑4)烷基、N(C(1‑4)烷基)2、‑(CH2)3OCH3、SC(1‑4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1‑4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1‑2)烷基、SO2N(C(1‑2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个独立地选自下列的附加取代基取代：Cl、C(1‑2)烷基、SCH3、OC(1‑2)烷基、CF3、‑CN和F；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个独立地选自下列的取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、‑CN、OC(1‑2)烷基、(CH2)(2‑3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1‑2)烷基；并且所述噻二唑基和噁二唑基任选地被C(1‑2)烷基取代；并且所述吡啶基、N‑氧化吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个独立地选自下列的附加取代基取代：C(O)NHC(1‑2)烷基、C(O)N(C(1‑2)烷基)2、NHC(O)C(1‑4)烷基、NHSO2C(1‑4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1‑2)烷基、SO2N(C(1‑2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、‑CN、OC(1‑4)烷基、(CH2)(2‑3)OCH3、SC(1‑4)烷基、CF3、F、Cl和C(1‑4)烷基；R2为H、C(1‑6)烷基、－C≡CH、三唑基、吡啶基、N‑氧化吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、吖丁啶‑3‑基、N‑乙酰基‑吖丁啶‑3‑基、N‑甲基磺酰基‑吖丁啶‑3‑基、N‑Boc‑吖丁啶‑3‑基、N‑甲基‑吖丁啶‑3‑基、N‑乙酰胺基‑吖丁啶‑3‑基、N‑乙酰基哌啶基、1‑H‑哌啶基、N‑Boc‑哌啶基、N‑C(1‑3)烷基‑哌啶基、N‑甲基磺酰基‑哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1‑(3‑甲氧基丙基)‑咪唑基、噻二唑基、噁二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个独立地选自下列的附加取代基取代：C(1‑2)烷基、SCH3、OC(1‑2)烷基、CF3、‑CN、F和Cl；并且所述吡啶基、N‑氧化吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个独立地选自下列的附加取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、‑CN、OC(1‑2)烷基、(CH2)(2‑3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1‑2)烷基；并且所述三唑基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基任选地被至多两个独立地选自下列的取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、‑CN、OC(1‑2)烷基、(CH2)(2‑3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1‑2)烷基；并且所述噻二唑基和噁二唑基任选地被C(1‑2)烷基取代；并且所述吡唑基任选地被至多三个CH3基团取代；R3为H、OH、OCH3或NH2；R4为H或F；R5为H、Cl、‑CN、CF3、SC(1‑4)烷基、OC(1‑4)烷基、OH、C(1‑4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1‑4)烷基)、N(C(1‑4)烷基)2、4‑羟基‑哌啶基、吖丁啶‑1‑基或呋喃‑2‑基；前提条件是，如果R7为OCH3，则R5不为H；R6为C(1‑4)烷基‑Q、OC(1‑4)烷基‑Q、NA3A4、NHC(1‑4)烷基Q、NHCOC(1‑4)烷基Q、C(O)NA3A4、C(O)OC(1‑4)烷基、O‑四氢吡喃基、O‑(N‑甲基)‑哌啶基、O‑C(3‑6)环烷基、O‑(N‑甲基)‑吡咯烷基、O‑(N‑甲基)‑吖丁啶基、O‑(N‑甲基)‑吖丙啶基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、环戊基、四氢呋喃基、环己基、1‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑基、哌啶基或四氢吡喃基；其中所述环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和环己基任选地被F、C(O)C(1...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.15 US 61/8908891.一种式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中：R1为吖丁啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、噁二唑基或喹啉基；其中所述吖丁啶基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个独立地选自下列的附加取代基取代：Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个独立地选自下列的取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和噁二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡啶基、N-氧化吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个独立地选自下列的附加取代基取代：C(O)NHC(1-2)烷基、C(O)N(C(1-2)烷基)2、NHC(O)C(1-4)烷基、NHSO2C(1-4)烷基、C(O)CF3、SO2CF3、SO2NHC(1-2)烷基、SO2N(C(1-2)烷基)2、C(O)NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；R2为H、C(1-6)烷基、－C≡CH、三唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、吖丁啶-3-基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-甲基-吖丁啶-3-基、N-乙酰胺基-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、N-甲基磺酰基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基、噻二唑基、噁二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个独立地选自下列的附加取代基取代：C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基、N-氧化吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个独立地选自下列的附加取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述三唑基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基任选地被至多两个独立地选自下列的取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻二唑基和噁二唑基任选地被C(1-2)烷基取代；并且所述吡唑基任选地被至多三个CH3基团取代；R3为H、OH、OCH3或NH2；R4为H或F；R5为H、Cl、-CN、CF3、SC(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-4)烷基)、N(C(1-4)烷基)2、4-羟基-哌啶基、吖丁啶-1-基或呋喃-2-基；前提条件是，如果R7为OCH3，则R5不为H；R6为C(1-4)烷基-Q、OC(1-4)烷基-Q、NA3A4、NHC(1-4)烷基Q、NHCOC(1-4)烷基Q、C(O)NA3A4、C(O)OC(1-4)烷基、O-四氢吡喃基、O-(N-甲基)-哌啶基、O-C(3-6)环烷基、O-(N-甲基)-吡咯烷基、O-(N-甲基)-吖丁啶基、O-(N-甲基)-吖丙啶基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、环戊基、四氢呋喃基、环己基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、哌啶基或四氢吡喃基；其中所述环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和环己基任选地被F、C(O)C(1-3)烷基、CO2C(CH3)3和C(1-4)烷基，以及至多一个附加氟原子取代；前提条件是，R6不为CH2-苯基、CH2-吡啶基、CH2-嘧啶基、CH2-吡嗪基，也不为CH2-哒嗪基；Q为H、CF3、OH、SO2CH3、-CN、NA3A4、CO2C(1-4)烷基、OC(1-4)烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、环戊基、四氢呋喃基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯烷基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、1,1-二氧代-四氢噻喃-4-基、四氢噻喃-4-基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；其中所述环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和环己基任选地被F、C(O)C(1-3)烷基、CO2C(CH3)3和C(1-4)烷基，以及至多一个附加氟原子取代；并且所述吡唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基和噻唑基均任选地被一个或两个CH3基团取代；并且所述氧杂环丁烷基任选地被CH3取代；其中A3为H或C(1-4)烷基；A4为H、C(1-4)烷基、CH2-环丙基、环丙基、C(1-3)烷基CF3、CH2CH2OCH2CF3、C(O)C(1-2)烷基CF3、或C(0-1)烷基-三氟甲基-环己基，或者A3和A4可与它们连接的氮一起形成选自下列的环：其中qb为H、F、CF3、SO2CH3、OC(1-4)烷基、吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑基；qc为H、F、CF3、OC(1-4)烷基或OH；qd为H、CH2CF3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、苯基、CO2C(CH3)3、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2-环丙基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；前提条件是，如果R6为OCH2-Q，则Q可不为OH，也不为NA3A4；R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、环丙基、环丁基、OC(1-4)烷基CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、C(1-4)烷基NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、CH2NHC(2-3)烷基NA1A2、CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、苯基或其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和吲唑基任选地被至多三个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、CH3、CF3和OCH3；A1为H或C(1-4)烷基；A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自下列的环：Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F、CF3、SO2CH3或OH；Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；R8为H、C(1-3)烷基、OC(1-3)烷基、CF3、NH2、NHCH3、-CN或F；R9为H或F。2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基或喹啉基；其中所述吡啶基、N-氧化吡啶基、哌啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或喹啉基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个独立地选自下列的附加取代基取代：Cl、C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN和F；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个独立地选自下列的取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述吡啶基和N-氧化吡啶基任选地被至多三个独立地选自下列的附加取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-4)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SC(1-4)烷基、CF3、F、Cl和C(1-4)烷基；R2为H、C(1-6)烷基、-C≡CH、1-甲基-三唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、1-甲基吡唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、吖丁啶-3-基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-3)烷基-哌啶基、N-甲基磺酰基-哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑基或1-C(1-2)烷基-咪唑基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑基任选地被至多两个独立地选自下列的附加取代基取代：C(1-2)烷基、SCH3、OC(1-2)烷基、CF3、-CN、F和Cl；并且所述吡啶基和N-氧化吡啶基任选地被至多三个独立地选自下列的附加取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述噻唑基、噁唑基和异噁唑基任选地被至多两个独立地选自下列的取代基取代：SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH2、-CN、OC(1-2)烷基、(CH2)(2-3)OCH3、SCH3、CF3、F、Cl和C(1-2)烷基；并且所述1-甲基吡唑基任选地被至多两个附加CH3基团取代；R6为C(1-4)烷基-Q、OC(1-4)烷基-Q、C(O)NA3A4、C(O)OC(1-4)烷基、O-四氢吡喃基、O-(N-甲基)-哌啶基、环丙基、环丁基、吡咯烷基、环戊基、四氢呋喃基、环己基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、哌啶基或四氢吡喃基；其中所述环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和环己基任选地被F、C(O)C(1-3)烷基、CO2C(CH3)3和C(1-4)烷基，以及至多一个附加氟原子取代；前提条件是，R6不为CH2-苯基、CH2-吡啶基、CH2-嘧啶基、CH2-吡嗪基，也不为CH2-哒嗪基；Q为H、CF3、OH、SO2CH3、-CN、NA3A4、OC(1-4)烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、环戊基、四氢呋喃基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯烷基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、1,1-二氧代-四氢噻喃-4-基、四氢噻喃-4-基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；其中所述环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和环己基任选地被F、C(O)C(1-3)烷基、CO2C(CH3)3和C(1-4)烷基，以及至多一个附加氟原子取代；并且所述吡唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基和噻唑基均任选地被一个或两个CH3基团取代；并且所述氧杂环丁烷基任选地被CH3取代；其中A3为H或C(1-4)烷基；A4为H、C(1-4)烷基、CH2-环丙基、环丙基、C(1-3)烷基CF3、CH2CH2OCH2CF3、C(O)C(1-2)烷基CF3、或C(0-1)烷基-三氟甲基-环己基，或者A3和A4可与它们连接的氮一起形成选自下列的环：其中qb为H、F、CF3、SO2CH3、OC(1-4)烷基、吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑基；qc为H、F、CF3、OC(1-4)烷基或OH；qd为H、CH2CF3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基或苯基；前提条件是，如果R6为OCH2-Q，则Q可不为OH，也不为NA3A4；R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、环丙基、OC(1-4)烷基CF3、OCH2CH2OC(1-4)烷基、CF3、SCH3、CH2NA1A2、CH2OC(2-3)烷基NA1A2、NA1A2、C(O)NA1A2、N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2、OC(2-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、1-甲基-吲唑基、苯基或其中所述咪唑基或吡唑基任选地被一个CH3基团取代；A1为H或C(1-4)烷基；A2为H、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自下列的环：Ra为H、OC(1-4)烷基、CH2OH、NH(CH3)、N(CH3)2、NH2、CH3、F或OH；Rb为H、CO2C(CH3)3、C(1-4)烷基、C(O)C(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、CH2CH2CF3、CH2CF3、CH2-环丙基、苯基、CH2-苯基或C(3-6)环烷基；R8为H、CH3、OCH3或F。3.根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、N-氧化吡啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基和吡唑基任选地被C(O)C(1-4)烷基、C(O)NH2、C(1-4)烷基、CF3、CH2CF3、Cl、F、-CN、OC(1-4)烷基、N(C(1-4)烷基)2、-(CH2)3OCH3、SC(1-4)烷基、OH、CO2H、CO2C(1-4)烷基、OCF3、OCHF2、SO2CH3、SO2NH2或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个独立地选自下列的附加取代基取代：C...

【专利技术属性】
技术研发人员：KA伦纳德，K巴贝，JP爱德华斯，KD克雷特，DA库梅，U马哈鲁夫，R尼斯穆拉，M厄班斯基，H文卡特桑，A王，RL沃林，CR伍德斯，A福里伊，X薛，MD库明斯，K麦克鲁雷，V塔尼斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE