一类腙类化合物在制备抗真菌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一类腙类化合物在制备抗真菌药物中的应用。通式I各取代基如权利要求书中所述。本发明专利技术提供的一类如通式I所述的腙类化合物具有协同唑类抗真菌药物抗耐药真菌作用，可与抗真菌药物尤其是唑类抗真菌药物协同用于抗真菌药物制备，对抗耐药真菌具有优异的协同杀菌效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属抗真菌药物组合物领域，具体涉及一类腙类化合物在制备抗真菌药物中的应用。。
技术介绍
近年来，由于免疫抑制剂、广谱抗生素、皮质类固醇激素的广泛使用，以及器官移植、恶性肿瘤患者、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者感染的增加，侵袭性真菌感染的发生呈现上升趋势，真菌感染的病情亦十分严重。在诸多抗真菌药物当中以唑类抗真菌药物居多，如氟康唑、酮康唑等。近年来，随着唑类抗真菌药物的广泛使用，临床上已经出现了对唑类抗真菌药物耐药的菌株。因此寻找发现新的药物的作用靶点，研发新一代作用于新靶标或具有新作用机制的药物是解决现有唑类抗真菌药物抗药性的有效途径。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供了一类腙类化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备抗真菌药物中的应用和抗真菌药物组合物。本专利技术的第一方面，提供了一类如通式I的腙类化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备抗真菌药物中的应用：通式I中，当X为羰基、Y为时，R1代表-H，R2代表-Br，R3选自H、卤素、-OH、1,2,4-三唑、-CN、-NO2、苯基和被取代基取代的苯基、C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷基，所述取代基独立选自卤素；当X不存在时，Y为中的一种；其中当Y为时，R1代表-H、-NO2，R2代表-NO2，R3选自H、卤素、-OH、1,2,4-三唑、-CN、-NO2、苯基和被取代基取代的苯基、C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷基，所述取代基独立选自卤素；当Y为时，R1代表H、-NO2，R2代表-NO2，R4选自-H、卤素、-NO2、C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷基，所述取代基独立选自卤素；当Y为时，R1代表-H、-NO2，R2代表-NO2，R5选自-H、卤素、-CN、-NO2、C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷基，所述取代基独立选自卤素；当Y为时，R1代表-H、-OH、-OCH3，R2代表卤素、-NO2、-CH3，R6选自-CH3、-OCH3、-NH2。按上述方案，所述的应用为：将如通式I所述的腙类化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和唑类抗真菌药物复合用于抗真菌药物的制备。按上述方案，所述的真菌为耐唑类抗真菌药物的抗耐药真菌。按上述方案，所述的所述唑类抗真菌药物选自氟康唑、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑或硫康唑等。本专利技术的第二方面是提供一种抗真菌药物组合物，所述的药物组合物中包含通式I所述的腙类化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和唑类抗真菌药物。按上述方案，所述的通式I所述的腙类化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和唑类抗真菌药物的质量比为1:128～1:1。上述一类通式如I的腙类化合物的制备方法：(a)通式I中，当X为羰基、Y为时，合成方法：将苯甲醛衍生物加入溴代苯甲酰肼溶液中，加热搅拌使其回流反应后处理得到目标产物，反应合成路线：R1代表-H，R2代表-BrR3选自H、卤素、-OH、1,2,4-三唑、-CN、-NO2、苯基和被取代基取代的苯基、C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷基，所述取代基独立选自卤素。(b)当X不存在时，Y为中的一种时，合成方法：将苯甲醛衍生物加入硝基取代的苯胺溶液中，加热搅拌使其回流反应后处理得到目标产物，反应合成路线：R1＝-H,NO2；R2＝NO2；R3＝-H、卤素、-OH、1,2,4-三唑、-CN、-NO2、苯基和被取代基取代的苯基、C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷基，所述取代基独立选自卤素。R4＝-H、卤素、-NO2、C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷基，所述取代基独立选自卤素。R5＝-H、卤素、-CN、-NO2、C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷基，所述取代基独立选自卤素。(c)当X不存在时，Y为时，反应合成路线：R1＝-H、-OH、-OCH3；R2＝卤素、-NO2、-CH3；R6＝-CH3、-OCH3、-NH2。本专利技术的有益效果：本专利技术提供的一类如通式I所述的腙类化合物可与抗真菌药物尤其是唑类抗真菌药物协同用于抗真菌药物制备中，其对抗耐药真菌具有优异的协同杀菌效果。具体实施方式下面通过实施例1、2、3来具体地说明本专利技术的I式化合物的制备方法。实例例1化合物I-14-溴-N’-(4-氰基苯亚甲基)苯甲酰肼称取1.07g(5mmol)对溴苯甲酰肼加入到100mL的茄型瓶中，量取15mL乙醇，部分溶解为白色混浊液；称取0.66g(5mmol)对氰基苯甲醛加入其中，加入磁子，置于油浴中加热搅拌使其回流；加热后固体全部溶解成无色透明溶液，回流半小时后产生白色固体而变浑浊，约3h反应完全；抽滤得到白色固体，并用少量乙醇重结晶即可得到目标产物。分子式：C15H10BrN3O白色固体，产率70％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H,N-H),8.51(s,1H,＝C-H),7.93(s,4H,Ar-H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.71(C＝O),146.42,139.02,133.11,132.46,131.93,130.15,128.02,126.16,118.99,112.32.MS(EI)m/z:326.94[M-1]+,328.96化合物I-2均可按照化合物I-1类似的方法制备化合物I-2N’-(1H-1,2,4-三唑苯亚甲基)-4-溴-苯甲酰肼白色固体，产率85％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H,N-H),9.42(s,1H,Triazole-H),8.52(s,1H,Triazole-H),8.31(s,1H,＝C-H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.93(dd,J＝16.0,8.2Hz,4H,Ar-H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.62(C＝O),152.97,147.22,142.80,138.00,133.89,132.73,131.91,130.13,128.86,126.01,119.91.MS(EI)m/z:368.83[M-1]+,370.81[M+1]+实施例2化合物I-34-((2-(4-硝基苯基)亚肼基)甲基)苄腈称取0.77g(5mmol)对硝本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类如通式I的腙类化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备抗真菌药物中的应用：通式I中，当X为羰基、Y为时，R1代表‑H，R2代表‑Br，R3选自H、卤素、‑OH、1,2,4‑三唑、‑CN、‑NO2、苯基和被取代基取代的苯基、C1‑C6的烷基和被取代基取代的C1‑C6的烷基，所述取代基独立选自卤素；当X不存在时，Y为中的一种；其中当Y为时，R1代表‑H、‑NO2，R2代表‑NO2，R3选自H、卤素、‑OH、1,2,4‑三唑、‑CN、‑NO2、苯基和被取代基取代的苯基、C1‑C6的烷基和被取代基取代的C1‑C6的烷基，所述取代基独立选自卤素；当Y为时，R1代表H、‑NO2，R2代表‑NO2，R4选自‑H、卤素、‑NO2、C1‑C6的烷基和被取代基取代的C1‑C6的烷基，所述取代基独立选自卤素；当Y为时，R1代表‑H、‑NO2，R2代表‑NO2，R5选自‑H、卤素、‑CN、‑NO2、C1‑C6的烷基和被取代基取代的C1‑C6的烷基，所述取代基独立选自卤素；当Y为时，R1代表‑H、‑OH、‑OCH3，R2代表卤素、‑NO2、‑CH3，R6选自‑CH3、‑OCH3、‑NH2。

【技术特征摘要】
1.一类如通式I的腙类化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备抗真菌药
物中的应用：
通式I中，当X为羰基、Y为时，R1代表-H，R2代表-Br，R3选自H、卤素、-OH、1,2,4-
三唑、-CN、-NO2、苯基和被取代基取代的苯基、C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷
基，所述取代基独立选自卤素；
当X不存在时，Y为中的一种；
其中当Y为时，R1代表-H、-NO2，R2代表-NO2，R3选自H、卤素、-OH、1,2,4-三唑、-
CN、-NO2、苯基和被取代基取代的苯基、C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷基，所述
取代基独立选自卤素；
当Y为时，R1代表H、-NO2，R2代表-NO2，R4选自-H、卤素、-NO2、C1-C6的烷基和被取代
基取代的C1-C6的烷基，所述取代基独立选自卤素；
当Y为时，R1代表-H、-NO2，R2代表-NO2，R5选自-H、卤素、-CN、-NO2、C1-C6的烷基
和...

【专利技术属性】
技术研发人员：万坚，任彦亮，韩新亚，朱秀云，洪宗琴，祝帅华，万芬，彭浩，冯玲玲，饶立，张雄，
申请(专利权)人：华中师范大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42