葡萄糖响应性的胰岛素缀合物制造技术

公开了包含胰岛素分子的胰岛素缀合物，所述胰岛素分子共价地连接到至少一个具有两个臂的二齿接头，每个臂独立地连接到包含糖的配体，且其中所述接头的至少一个配体的糖是岩藻糖。即使当在没有外源性多价糖结合分子（诸如Con A）存在下施用给有此需要的受试者时，所述胰岛素缀合物表现出对糖（诸如葡萄糖或α‑甲基甘露糖）的全身浓度做出响应的药代动力学(PK)和/或药效动力学(PD)特性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】葡萄糖响应性的胰岛素缀合物相关申请的交叉引用本申请要求2013年10月4日提交的美国临时申请号61/886,717的权益，且其以它的整体并入本文。
技术介绍
(1)
本专利技术涉及包含岩藻糖的胰岛素缀合物，即使当在没有外源性多价糖结合分子（诸如ConA）存在下施用给有此需要的受试者时，所述缀合物表现出对糖（诸如葡萄糖或α-甲基甘露糖）的全身浓度做出响应的药代动力学(PK)和/或药效动力学(PD)特性。具体地，本专利技术涉及包含与至少一个二齿接头共价地连接的胰岛素分子的胰岛素缀合物，其中所述接头的每个臂独立地连接到包含糖的配体，且其中至少一个配体的糖是岩藻糖。(2)相关技术的描述在现有技术中已知的大多数“控释”药物递送系统(例如，Sears的美国专利号4,145,410，它描述了来自酶不稳定的胶囊的药物释放)不能以与人体中存在的分子指示剂(例如，代谢物)的量成正比的间隔和浓度给患者提供药物。在这些现有技术系统中的药物因而不是精确“受控的”，而是简单地以独立于外部或内部因素的缓释形式提供。用注射型胰岛素治疗糖尿病是一个众所周知且经过研究的例子，其中胰岛素的失控的缓释是不希望的。实际上，显而易见，简单的激素置换不足以预防与该疾病有关的病理学结局。认为这些结局的发展反映出不能提供与患者经历的不同血糖浓度成比例的外源性胰岛素。为了解决该问题，已经提出了开发更接近生理学的胰岛素递送系统的几个生物学和生物工程方案(例如，参见：Brownlee等人的美国专利号4,348,387;Taylor等人的美国专利号5,830,506、5,902,603和6,410,053，和Zion等人的美国专利申请公开号2004-0202719)。这些系统中的每一个依赖于多价葡萄糖结合分子(例如，凝集素ConA)和被该多价葡萄糖结合分子可逆地结合的基于糖的组分的组合。不幸的是，ConA和许多其它的可容易得到的凝集素具有淋巴细胞增殖的潜力。通过结合在特定类型的淋巴细胞的表面上的碳水化合物受体，这些所谓的“促有丝分裂的”凝集素可以潜在地诱导淋巴细胞的有丝分裂，并从而造成它们增殖。包括ConA在内的大多数促有丝分裂的凝集素是选择性的T-细胞有丝分裂原。少数凝集素的选择性更低，刺激T-细胞和B-细胞。局部的或全身的促有丝分裂的凝集素体内暴露，可以导致炎症、细胞毒性、巨噬细胞消化和包括过敏反应在内的变态反应。另外，已知植物凝集素是特别免疫原性的，引起高效价的抗-凝集素特异性的抗体的生成。应当理解，促有丝分裂的凝集素因此不能以它们的天然形式用于体内方法和装置中，除非尽极大注意来防止它们的释放。例如，在美国专利号5,830,506中，Taylor突出了使用ConA所涉及的中毒风险，并强调了在药物递送装置内包含ConA的重要性和困难，所述装置也要求葡萄糖和胰岛素分子自由地扩散进出该装置。如果能够提供不需要凝集素的替代性的受控的药物递送系统，可以显著减少这些和其它体内凝集素使用所涉及的风险和困难。
技术实现思路
本专利技术提供了包含岩藻糖的胰岛素缀合物，当在没有外源性多价糖结合分子（诸如ConA）存在下施用给有此需要的受试者时，所述缀合物表现出对糖（诸如葡萄糖或α-甲基甘露糖）的全身浓度做出响应的药代动力学(PK)和/或药效动力学(PD)特性。一般而言，所述缀合物包含胰岛素或胰岛素类似物分子，所述胰岛素或胰岛素类似物分子共价地连接到至少一个具有两个臂的支链接头(二齿接头)，每个臂独立地连接到包含糖的配体，其中所述接头的至少一个配体是岩藻糖。在特定实施方案中，所述接头是非聚合的。在特定实施方案中，缀合物可以具有1的多分散性指数和小于约20,000Da的分子量。在特定实施方案中，所述缀合物是长效的(即，表现出比可溶性重组人胰岛素(RHI)更持久的PK特性)。当在没有外源性糖结合分子存在下施用给有此需要的受试者时，本文中公开的缀合物表现出对血清糖的血清浓度敏感的药效动力学(PD)或药代动力学(PK)特性。在特定方面，所述血清糖是葡萄糖或α-甲基甘露糖。在其它方面，当施用给有此需要的受试者时，所述缀合物在60或70mg/dL或更低的血清葡萄糖浓度结合内源性糖结合分子。所述缀合物与所述内源性糖结合分子的结合是对所述血清糖的血清浓度敏感的。在另一个方面，所述缀合物能够在大于60、70、80、90或100mg/dL的血清糖浓度结合胰岛素受体。在60或70mg/dL的血清糖浓度，所述缀合物与内源性糖结合分子的结合优先于胰岛素受体，并且随着血清糖的血清浓度从60或70mg/dL增加，所述缀合物与内源性糖结合分子的结合减少且所述缀合物与胰岛素受体的结合增加。因此，本专利技术提供了一种包含胰岛素或胰岛素类似物分子的缀合物，所述胰岛素或胰岛素类似物分子共价地连接到至少一个具有第一和第二臂的支链接头，其中所述第一臂连接至包括第一糖或由第一糖组成的第一配体，且所述第二臂连接至包括第二糖或由第二糖组成的第二配体，其中至少一个支链接头的第一糖是岩藻糖。还提供了一种组合物，其包含所述缀合物和药学上可接受的载体以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂（incipiants）、防腐剂、锌盐和/或表面活性剂。在所述缀合物的特定方面，所述第二糖是岩藻糖、甘露糖、葡糖胺或葡萄糖。在其它方面，所述第二配体包含二糖、三糖、四糖或支链三糖。在另一个方面，所述第二配体包含二甘露糖、三甘露糖、四甘露糖或支链三甘露糖。在特定方面，所述第一糖和所述第二糖都是岩藻糖。在特定方面，所述第一糖是岩藻糖且所述第二糖是支链三甘露糖。在特定方面，所述第一糖是岩藻糖且所述第二糖是三甘露糖。在特定方面，所述第一糖是岩藻糖且所述第二糖是葡萄糖。在特定方面，所述第一糖是岩藻糖且所述第二糖是甘露糖。在特定方面，所述第一糖是岩藻糖且所述第二糖是二甘露糖。在特定方面，所述第一糖是岩藻糖且所述第二糖是三甘露糖。在特定方面，所述第一糖是岩藻糖且所述第二糖是四甘露糖。在特定方面，所述至少一个支链接头共价地连接至在以下位置处的氨基酸：所述胰岛素或胰岛素类似物分子的位置A1；所述胰岛素或胰岛素类似物分子的位置B1；所述胰岛素或胰岛素分子的位置B29；所述胰岛素类似物分子的位置B28；或所述胰岛素类似物分子的位置B3。在所述缀合物的另一个方面，所述胰岛素或胰岛素类似物还共价地连接至包含配体的直链或支链接头，所述配体包括糖或由糖组成。在特定方面，所述糖是岩藻糖、甘露糖、葡糖胺或葡萄糖。在其它方面，所述配体包含二糖、三糖、四糖或支链三糖。在另一个方面，所述配体包含二甘露糖、三甘露糖、四甘露糖或支链三甘露糖。在所述缀合物的另一个方面，所述缀合物具有通式(I)：其中：(i)每次出现的表示所述缀合物的分支内的潜在重复；(ii)每次出现的独立地是共价键、碳原子、杂原子或任选地被取代的选自酰基、脂族、杂脂族、芳基、杂芳基和杂环的基团；(iii)每次出现的T独立地是共价键或二价的、直链的或支链的、饱和的或不饱和的、任选地被取代的C1-30烃链，其中T的一个或多个亚甲基单元任选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缀合物，其包含：胰岛素或胰岛素类似物分子，所述胰岛素或胰岛素类似物分子共价地连接到至少一个具有第一臂和第二臂的支链接头，其中所述第一臂连接至包括第一糖的第一配体，且所述第二臂连接至包括第二糖的第二配体，且其中所述第一糖是岩藻糖。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.04 US 61/8867171.一种缀合物，其具有以下如关于IOC-22或IOC-60所阐述的式：




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2.根据权利要求1所述的缀合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗糖尿病。


3.根据权利要求1所述的缀合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗1型...

【专利技术属性】
技术研发人员：林松年，严林，A克克奇，朱渝萍，DN亨特，霍培，冯丹青，RP纳甘，CR莫耶斯，赵志强，B皮皮克，D皮萨尼茨基，JL杜菲，EN圭里，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US