用于治疗HCV的氘化核苷前药制造技术

本公开提供式(I)的氘化核苷类似物及其药学上可接受的盐。变量例如B1、Y、R1、R2、R3、R3'、R4、R5、R6、R7、R8和R9具有在本公开中阐述的定义。式(I)化合物在一个或多个位置为氘化的且在各氘化位置的氘富集度为至少50%。式(I)的化合物和盐可用于治疗包括HCV感染的病毒感染。式(I)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】201480033500

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Y为NH或O；R1为羟基、氟或‑OCD3；R2为氢或氘；或R2为C1‑C6烷基、丙二烯基、C2‑C6烯基或C2‑C6炔基；其各自为任选氘化的且任选被取代的；或R1和R2相连以形成含有一个选自N、O和S的杂原子的3‑6元环烷基环或3‑6元杂环烷基环，其各自为任选被取代的；R3为氢、氘、卤素或‑N3；或R3为C1‑C6烷基、丙二烯基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、(C3‑C6环烷基)C0‑C4烃基、(4‑6元杂环烷基)C0‑C4烃基、(芳基)C0‑C4烃基或(杂芳基)C0‑C4烃基，其各自为任选氘化的且任选被取代的；且R3'为羟基；或R3和R3'合起来...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.04.12 US 61/8114641.式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
Y为NH或O；
R1为羟基、氟或-OCD3；
R2为氢或氘；或
R2为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其各自为任选氘化的且任选被取代
的；或
R1和R2相连以形成含有一个选自N、O和S的杂原子的3-6元环烷基环或3-6元杂环烷基
环，其各自为任选被取代的；
R3为氢、氘、卤素或-N3；或
R3为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C6环烷基)C0-C4烃基、(4-6元杂环
烷基)C0-C4烃基、(芳基)C0-C4烃基或(杂芳基)C0-C4烃基，其各自为任选氘化的且任选被取
代的；且
R3'为羟基；或
R3和R3'合起来形成任选含有一个选自N、O和S的杂原子的3-6元环，所述环任选被一个
或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代；
R4为氢、氘、卤素、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；或R4为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、
C2-C6炔基或C1-C6烷氧基，其各自为任选氘化的且任选被取代的；
R5为氢、氘或卤素；或R5为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基，其
各自为任选氘化的且任选被取代的；或
R4和R5合起来形成任选含有一个选自N、O和S的杂原子的3-6元环，所述环任选被一个或
多个独立地选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代；
R6为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(芳基)C0-C2烷基或含有1-3个独立地
选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基或含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的8-10
元二环杂芳基；R6各自为任选被取代的；
R7为氢、卤素、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；或R7为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-
C6炔基、C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C0-C4烷基或(芳基)C0-C2烷基；其各自为任选被取代的；
R8为氢、卤素、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；或R8为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-
C6炔基或C1-C6烷氧基，其各自为任选被取代的；或
R7和R8合起来形成含有一个选自N、O和S的杂原子的3-6元环烷基环或3-6元杂环烷基
环；其各自为任选被取代的；
R9为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烃基、(芳基)C0-C4烃基、(3-6元杂环烷基)C0-C4烃基或(杂芳基)C0-C4烃基，其各自为任选被取代的；
B1为选自以下基团的碱：
R10和R11独立地为氢和氘；
R12、R13和R13'独立地为氢、氘、甲基和-CD3；
R14为氢、氘、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、氘化C1-C4烷氧基、C1-C4烷基酯或单-或二-C1-C4烷
基氨基甲酸酯；
其中由D表示的各个位置具有至少50%的氘富集度；且
R4和R5中的一个或两个为具有至少50%的氘富集度的氘；且R1、R2、R10、R11、R12、R13、R13'和
R14中的一个或多个任选为具有至少50%的氘富集度的氘；或者氘化取代基，所述取代基的至
少一个位置具有至少50%的氘富集度。
2.权利要求1的化合物或盐，其中
由D表示的各个位置具有至少90%的氘富集度；且
R1、R2、R4、R5、R10、R11、R12、R13、R13'和R14中的一个或多个为具有至少90%的氘富集度的氘；
或者氘化取代基，所述取代基的至少一个位置具有至少90%的氘富集度。
3.权利要求1的化合物或盐，其中
由D表示的各个位置具有至少90%的氘富集度；且
R1、R2、R4、R5、R10、R11、R12、R13、R13'和R14中的至少两个为具有至少90%的氘富集度的氘；或
者氘化取代基，所述取代基的至少一个位置具有至少90%的氘富集度。
4.权利要求1的化合物或盐，其中
由D表示的各个位置具有至少95%的氘富集度；且
R1、R2、R4、R5、R10、R11、R12、R13、R13'和R14中的两个或三个为具有至少95%的氘富集度的氘；
或者氘化取代基，所述取代基的至少一个位置具有至少95%的氘富集度。
5.权利要求1的化合物或盐，其中
由D表示的各个位置具有至少90%的氘富集度；且
R1、R2、R4、R5、R10、R11、R12、R13、R13'和R14中的三个为具有至少90%的氘富集度的氘；或者氘
化取代基，所述取代基的至少一个位置具有至少90%的氘富集度。
6.权利要求1的化合物或盐，其中
由D表示的各个位置具有至少90%的氘富集度；且
至少R4、R5及R12和R13中的一个为具有至少90%的氘富集度的氘；或者氘化取代基，所述
取代基的至少一个位置具有至少90%的氘富集度。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或盐，其中Y为NH。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或盐，其中
R1为羟基、氟或-OCD3；
R2为氢或氘；或
R2为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其各自为任选氘化的且任选被取代
的。
9.权利要求8的化合物或盐，其中
R1为羟基或氟；且R2为C1-C4烷基、丙二烯基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；其各自为任选氘化
的。
10.权利要求8的化合物或盐，其中
R1为羟基或氟；且R2为甲基或-CD3。
11.权利要求1-7中任一项的化合物或盐，其中
R1和R2相连以形成含有一个选自N、O和S的杂原子的3-6元环烷基环或3-6元杂环烷基
环，其各自为任选被取代的。
12.权利要求11的化合物或盐，其中
R1和R2相连以形成含有一个选自N、O和S的杂原子的3-6元环烷基环或3-6元杂环烷基
环，其各自任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基
和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
13.权利要求11的化合物或盐，其中R1和R2相连以形成环丙基。
14.权利要求1-13中任一项的化合物或盐，其中R3为氢、氘、卤素或-N3且R3'为羟基。
15.权利要求1-13中任一项的化合物或盐，其中
R3为C1-C4烷基、丙二烯基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、(C3-C6环烷基)C0-C2烷基或(苯基)乙炔
基；且R3'为羟基。
16.权利要求1-13中任一项的化合物或盐，其中
R3和R3'合起来形成任选含有一个选自N、O和S的杂原子的3-6元环，所述环任选被一个
或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
17.权利要求1-16中任一项的化合物或盐，其中
R4为氢、氘、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；或R4为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基，其各自为任选氘化的且任选被取代的；
R5为氢或氘；或R5为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基，其各自为
任选氘化的且任选被取代的。
18.权利要求17的化合物或盐，其中
R4为氢或氘，或R4为C1-C4烷基、丙二烯基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C1-C4烷氧基，其各自为
任选氘化的；且
R5为氢或氘；或R5为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基，其各自为
任选氘化的。
19.权利要求18的化合物或盐，其中R4和R5两者都为氘。
20.权利要求1-16中任一项的化合物或盐，其中
R4和R5合起来形成任选含有一个选自N、O和S的杂原子的3-6元环，所述环任选被一个或
多个独立地选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
21.权利要求1-20中任一项的化合物或盐，其中
R6为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，其各自为任选被取代的。
22.权利要求1-20中任一项的化合物或盐，其中
R6为(芳基)C0-C2烷基、含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基或含
有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的8-10元二环杂芳基；R6各自为任选被取代的。
23.权利要求22的化合物或盐，其中
R6为苯基、吡啶基、萘基或吲哚基，其各自任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-
C4烷基、C1-C4烷氧基、(单-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的
取代基取代。
24.权利要求1-23中任一项的化合物或盐，其中
R7为氢、卤素、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；或R7为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-
C6炔基、C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C0-C4烷基或(芳基)C0-C2烷基，其各自为任选被取代的；
且
R8为氢、卤素、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；或R8为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-
C6炔基或C1-C6烷氧基，其各自为任选被取代的。
25.权利要求24的化合物或盐，其中
R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基。
26.权利要求1-23中任一项的化合物或盐，其中
R7和R8合起来形成含有一个选自N、O和S的杂原子的3-6元环烷基环或3-6元杂环烷基
环，其各自为任选被取代的。
27.权利要求1-26中任一项的化合物或盐，其中
R9为C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基或(苯基)C0-C4烷基，其各自为任选被取代的。
28.权利要求27的化合物或盐，其中R9为C1-C6烷基。
29.权利要求1-28中任一项的化合物或盐，其中
B1为选自以下基团的嘧啶碱：
。
30.权利要求1的化合物或盐，其具有式(II)：
。
31.权利要求1-6中任一项的化合物或盐，其具有式(II)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为羟基、氟或-OCD3；
R2为氢、-CH3或-CD3；或
R1和R2相连以形成环丙基；
R3为氢或-N3；
R4和R5独立地为氢、氘、甲基或-CD3；
R6为苯基、吡啶基、萘基或吲哚基，其各自任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨
基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基
酯、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代；
R7为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、(C3-C6环烷基)C0-C4烷基或(芳基)C0-C2烷基；
R8为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；或
R7和R8合起来形成3-6元环烷基环；且
R9为C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基或(芳基)C0-C4烷基，其各自任选被一个或多个
独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧
基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基酯、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤
烷氧基的取代基取代；
B1为选自以下基团的碱：
其中：
R10和R11独立地为氢和氘；
R12和R13独立地为氢、氘和甲基；
R14为氢、氘、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、氘化C1-C4烷氧基、C1-C4烷基酯或单-或二-C1-C4烷
基氨基甲酸酯。
32.权利要求31的化合物或盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：M德什潘德，JA威尔斯，A哈施莫托，A法克，
申请(专利权)人：艾其林医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US