用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法技术

本发明专利技术创造提供了一种用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法，本发明专利技术合成的化合物具有良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性比顺铂、奥沙利铂均较好，且与顺铂、卡铂、奥沙利铂等二价铂类相比较稳定性较好，另外由于糖基化修饰的四价铂对肿瘤细胞具有较好的靶向性，提高了对肿瘤细胞的高选择性，另外，本发明专利技术提供的化合物解决了以往二价铂类抗肿瘤药物的溶解性差、临床配伍较麻烦的特点，脂溶性以及水溶性均较好。四价铂糖基衍生物不仅可以提高体内利用度，增强疗效，还可以降低以往二价铂类药物对肾脏等的毒副作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种铂配合物，特别涉及一种用于肿瘤治疗的含糖基四价铂配合物及这种配合物的制备方法。
技术介绍
一直以来，肿瘤都是医学上难以治愈的疾病，以往的药物治疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞产生毒性，从而引发由药物治疗带来的各种并发症，因此，对于肿瘤细胞的靶向性治疗一直是研究的重点，选择性的杀死肿瘤细胞，才能解决这个威胁人类健康的重大难题。金属铂类药物是抗肿瘤治疗的代表药物之一，1967年顺铂被发现具有抗肿瘤活性，之后它也成为历史比较悠久而且应用时间长的抗肿瘤药物，随着第二代卡铂以及第三代奥沙利铂逐渐应用于临床，铂类抗肿瘤药物在肿瘤的治疗中有举足轻重的地位，之后又出现了庚铂、奈达铂、洛铂等在临床上被广泛使用的二价铂类抗肿瘤药物。然而二价铂类抗肿瘤药物最大的缺点就是毒副作用较强，体内利用度低、稳定性差、半衰期短等，同时，二价铂类药物还具有水溶性较差、交差耐药性严重以及无法口服用药等缺点。由于这类药物的水溶性较差，给临床用药带来很大的困难，100mM的顺铂静脉注射入体内后，最后和肿瘤细胞DNA结合并发挥作用的不足1％，大多数顺铂都和体内的蛋白等发生了结合，从而降低了生物利用度并且增加了毒副作用，之后卡铂和奥沙利铂应用于临床，从结构上改善了顺铂对DNA的反应性，但是并没有根本上解决溶解性差以及不能口服等的缺点。近年来，对于四价铂的研究逐渐引起人们的广泛关注，四价铂类药物表现为八面体的结构，和二价铂的四面体结构相比，从根本上增加了药物的稳定性,正是由于其高度的稳定性，使得四价铂类药物有望开发出可口服的抗肿瘤药物，从根本上解决二价铂类药物水溶性差等缺点。糖基化修饰是药物结构改造和修饰的重要手段。糖类是生物体能量的主要来源，尤其癌细胞对糖的摄入量较大，癌细胞表面存在很多的糖功能受体，对四价铂类药物进行糖基化修饰，可以实现对肿瘤细胞的靶向性，将一些具有生物活性的基团或先导化合物设计合成为糖基化衍生物，可优化药物分子的药理活性及作用模式，从而得到靶向性强，高生物利用度高活性的新化合物。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术创造旨在提出一种高稳定性、高靶向性的糖基化的四价铂类抗肿瘤药物及其制备方法，以克服现有技术中存在的不足。为达到上述目的，本专利技术创造的技术方案是这样实现的：一种用于肿瘤治疗的四价铂糖基配合物，具有以下结构：其中，X、Y为单独配体或复合式配体，且X、Y相同或者不同，为NH3、R3-NH2、R3-NH-R4、芳香胺、碳原子数为1-4的烷基取代芳香胺、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；R1和R2为离去基团，为单独配体或复合式配体，并且R1、R2相同或者不同，为氯原子、芳香基、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；两基团L1，L2分别为下述4种官能团中的一种且两基团L1，L2相同或者不同；其中，R3和R4相同或者不同，为n≤8的链状或环状烷基及其衍生物、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；R5为n≤20的链状烷基或者n＝4-8的环状烷基，含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种，Sug为全乙酰葡萄糖、全乙酰半乳糖、全乙酰甘露糖、全乙酰鼠李糖、全乙酰麦芽糖、全乙酰乳糖、全乙酰蔗糖，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖或蔗糖；上述杂环中的杂原子为氮、硫或磷原子。进一步的，用于肿瘤治疗的四价铂糖基配合物，包含式1所示4种不同结构的糖基化四价铂类配合物：更进一步的，式1和2中的为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP、中的一种。本专利技术还包括一种四价铂糖基配合物的制备方法，所述制备方法是将式2所示化合物的DMF溶液与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液混合搅拌10～20分钟之后，再加入式3和N，N-二异丙基乙胺的DMF混合液，室温避光反应24～48h后得到式1对应的化合物，其中式2的结构式为：式3的结构式为：其中，Sug为全乙酰葡萄糖、全乙酰半乳糖、全乙酰甘露糖、全乙酰鼠李糖、全乙酰麦芽糖、全乙酰乳糖、全乙酰蔗糖，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖或蔗糖，为链状氨基。本专利技术创造的四价铂糖基配合物在肿瘤治疗药物中的应用，其中，所述药物包含四价铂糖基配合物以及药学上可接受的载体。相对于现有技术，本专利技术创造所述的于肿瘤治疗的四价铂糖基配合物具有以下优势：本专利技术中利用四价铂区别二价铂特殊的稳定性，同时利用糖化学生物学中肿瘤细胞的特性，首次将糖基衍生物与四价铂链接，以期得到第一个可以口服的四价铂类抗肿瘤药物，其有益效果如下：1、利用肿瘤细胞表面高表达的糖转运蛋白，提高了药物对肿瘤细胞的靶向性，提高生物利用度，降低对正常细胞的毒副作用；2、改善了铂类药物的水溶性，改善了酯水分配系数，提高了肿瘤细胞对药物的摄入量；3、通过调节四价铂轴向配体链的长度，调节其还原电位，影响了药物的活性；4、通过对四价铂轴向配体的修饰，提高了药物的稳定性，延长了半衰期，减小了给药量，提高了机体对药物的最大耐受量；5、提高药物与肿瘤细胞DNA的有效结合，利用四价铂药物结构优于二价铂类药物的特殊的稳定性，得到了可口服的抗肿瘤药物。附图说明构成本专利技术创造的一部分的附图用来提供对本专利技术创造的进一步理解，本专利技术创造的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术创造，并不构成对本专利技术创造的不当限定。在附图中：图1为本专利技术创造中四价糖基衍生物的抗肿瘤作用机制；图2为本专利技术创造实施例中所述化合物A1和A5与顺铂和奥沙利铂的关于浓度-3T3的细胞存活率示意图；图3为本专利技术创造实施例中所述化合物B1、B6、B7和B8与顺铂和奥沙利铂的关于浓度-3T3的细胞存活率示意图。具体实施方式除非另外说明，本文中所用的术语均具有本领域技术人员常规理解的含义，为了便于理解本专利技术，将本文中使用的一些术语进行了下述定义。在说明书和权利要求书中使用的，单数型“一个”和“这个”包括复数参考，除非上下文另有清楚的表述。例如，术语“(一个)细胞”包括复数的细胞，包括其混合物。所有的数字标识，例如pH、温度、时间、浓度，包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于肿瘤治疗的四价铂糖基配合物，其特征在于，具有以下结构：其中，X、Y为单独配体或复合式配体，且X、Y相同或者不同，为NH3、R3‑NH2、R3‑NH‑R4、芳香胺、碳原子数为1‑4的烷基取代芳香胺、含有5‑8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1‑4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；R1和R2为离去基团，为单独配体或复合式配体，并且R1、R2相同或者不同，为氯原子、芳香基、碳原子数为1‑4的烷基取代芳香基、含有5‑8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1‑4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；两基团L1，L2分别为下述5种官能团中的一种且两基团L1，L2相同或者不同；其中，R3和R4相同或者不同，为n≤8的链状或环状烷基及其衍生物、碳原子数为1‑4的烷基取代芳香基、含有5‑8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1‑4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；R5为n≤20的链状烷基或者n＝4‑8的环状烷基，含有5‑8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1‑4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种，Sug为全乙酰葡萄糖、全乙酰半乳糖、全乙酰甘露糖、全乙酰鼠李糖、全乙酰麦芽糖、全乙酰乳糖、全乙酰蔗糖，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖或蔗糖；上述杂环中的杂原子为氮、硫或磷原子。...

【技术特征摘要】
1.用于肿瘤治疗的四价铂糖基配合物，其特征在于，具有以下结构：
其中，X、Y为单独配体或复合式配体，且X、Y相同或者不同，为NH3、R3-NH2、R3-NH-R4、芳香
胺、碳原子数为1-4的烷基取代芳香胺、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链
状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；
R1和R2为离去基团，为单独配体或复合式配体，并且R1、R2相同或者不同，为氯原子、
芳香基、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳
原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；
两基团L1，L2分别为下述5种官能团中的一种
且两基团
L1，L2相同或者不同；
其中，R3和R4相同或者不同，为n≤8的链状或环状烷基及其衍生物、碳原子数为1-4的烷
基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、
非芳香杂环中的一种；
R5为n≤20的链状烷基或者n＝4-8的环状烷基，含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数
为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种，
Sug为全乙酰葡萄糖、全乙酰半乳糖、全乙酰甘露糖、全乙酰鼠李糖、全乙酰麦芽糖、全
乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：王欣，王鹏，马静，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12