亲和性膜系统及其应用方法技术方案

本发明专利技术提供了一种用于有效地清除血浆中靶分子的改进的亲和性膜装置和方法。此亲和性膜装置被设计用于体外血液循环，并且能够与其它净化血液的治疗过程同时使用。本发明专利技术的装置由如下结构组成：具有特定尺寸和传递特性的空心纤维膜，固相化在空心纤维微孔表面的配体，以及一个封装空心纤维，并允许血液适当地进入和排出的外套腔。在一个优选的实施方案中，特定的化学固相化技术被用于将配体连接于空心纤维，达到最佳的功能效果。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
总的来说，本专利技术是关于为净化血液而设计的治疗方法，更具体地说，本专利技术是关于设计用于从血液中清除特殊溶解物的亲和性膜系统。亲和性分离是依赖于溶液中的一种分子和一种固相化配体之间的高度特异性结合，而达到高度纯化的目的。按常规方法，分离是在以多孔小珠装填的亲和柱上进行，并在小珠上固相化有配体。这种配体深深地位于多孔小珠的微孔中。此亲和性分离过程是借助于泵送蛋白质溶液，使之通过含有多孔小珠的填充床来进行。这些目前用于吸附性血浆处理的柱系统是基于在多数情况下适合于其它类型分离过程，如工业分离的装置吸附量。当然，促使工业分离方法发展的目的可能完全不同于那些与治疗过程有关的目的。这种差别可能导致所采用的技术虽然是有效的，但决不是最佳的。见Kessler，“吸附性血浆处理体外装置和系统的最优化”Blood purification，Vol.11，pp.150-157(1993)(下面省略为Kessler，“吸附性血浆处理”)。为了设计和最优化血浆处理的体外(extracorporeal)系统，已经提出了多种预定目标。基本目标之一是，尽量减少用于捕捉靶分子的昂贵配体，通常是抗体的用量。通过尽量减少配体的用量，每次处理的费用可以相应地降低。另一个目标是尽量减少系统的容积，从而使操作过程对病人的冲击变得最小。这样的容积最小化作用既能减少急性反应，又能减少慢性作用如蛋白质的损失。见Kessler，“吸附性血浆处理”P.150(1993)。从市场的观点出发，亲和性装置的另一些理想的特征是易于放大和制造，其操作仅需要少量的辅助设备。如上面所显示，目前用于除去靶分子的治疗装置是由以多孔小珠装填的柱组成。这种装置存在许多缺点。例如，这种装置的捕捉效率受颗粒内缓慢的扩散作用所限制，特别是对于大分子靶溶解物，并且也受具有较高流速的高压降低(drop)的限制。见Suen & Etget，“对亲和性膜生物分离的数学分析”chemical Engineering Science，Vol.47，No.6，pp.1355-1364(1992)(下面省略为Suen & Etget“数学分析”)。这种扩散限制性吸附作用导致昂贵配体的低效率利用，因为相当大量的配体也许不能与靶溶解物接近。除了与扩散限制性吸附作用有关的问题之外，还存在其它的缺点。为了限制分离装置的大小和价格，通常都采用二个柱，一个柱用于吸附，而靶溶解物从另一个柱上被洗脱。采用二个柱不但增加了方法的费用，而且也增加了实施分离和除去溶解物所需要的处理时间。并且，为了避免过度高压降低通过这种柱床而采用的缓慢流速，将导致增加装载次数。更进一步的问题是，由于这种柱基质材料的生物不相容性，有必要先使血浆与血液的其它细胞成分分离开，然后将血浆导入填充床。通过被称为血浆除去法的处理，首先可将血液分离成细胞成分和血浆成分。可借助于过滤或离心来完成血浆除去法。膜血浆除去法是应用膜进行分离，这种膜具有比血浆蛋白质粒度大、但比血液细胞成分小的孔径，因此可分离出血浆。离心法对各成分的分离是基于密度不同，可分批或连续地进行处理。下一步是泵吸血浆，使之通过装填柱，以便除去靶溶解物如毒素。然后再将处理过的血浆与细胞成分合并，并输回给病人。这种多步骤的处理过程是很费时间的，并且需要利用大量的体外体积。该处理过程还需要许多设备，并需要对血液成分进行大量的处理，这些都将导致增加感染的可能性。近年来，已有人提议将空心纤维膜用作亲和性基质，作为对多孔小珠令人注目的替代物。在纤维壁液流通路中存在的大量表面积，可消除由于与多孔小珠相关的吸附作用所造成的扩散性限制。改变靶溶解物和膜结合配体之间的吸附动力学速度限制性步骤，从而允许使用较高的流速，并且可能更有效地利用配体，因为所的有配体都可以用于结合靶溶解物。已计划制作亲和型系统用于便利从血液中除去靶溶解物。例如，Shettigar er al的专利U.S.Patent No.5,211,850，是关于一种空心纤维(hollow fiber)系统，其中的吸着剂小珠是放置在一个特别设计的U-形装置之中。在此装置中，血浆溶解物被优先过滤通过多孔空心纤维膜而进入血浆室中，在此，不需要的成分将借助吸附结合技术被除去。然后，使血浆和未结合的溶解物再次进入空心纤维，并被输回给病人。Parham er al的专利U.S.Patent No.5,258,149，是关于从全血中除去低密度脂蛋白胆固醇复合物。这个在Parham er al的专利中所述的系统致力于利用一种微孔的血浆除去膜，其中有固相化的亲和性试剂整合在此膜中。用一个血液泵将全血泵入这种亲和性膜中。然后用另一个泵，即血浆泵，吸引血浆通过微孔纤维的通路，并且使血浆与血液细胞成分分离。专利技术概述本专利技术提供了一种改进的亲和性膜装置，用于从血液中除去靶溶解物。本专利技术的专利技术者发现，为了使该装置能在体外装置的运行制约下充分地发挥功能，对用于亲和性膜装置的纤维必须进行特殊地设计。在设计这种亲和性膜装置时，必须考虑到纤维的各种相互制约特性，包括内径，长度，微孔的大小和壁的厚度。同样，为了防止病人体内血液容量过度改变或者血中细胞成分的过度损伤，在体外血流循环中必须细心控制血流速度和其流体切应变速率(shear rate)等操作条件。本专利技术者认为，在本专利技术之前，还没有人对如何成功地制备适合于治疗运用的亲和性膜装置进行研究和确定。虽然空心纤维膜已被用于分离过程，并且平面(flat sheef)亲和性膜片也容易得到，但是，对空心纤维亲和性系统有严格控制要求的许多治疗运用在以前的工作中尚未着手进行。本专利技术提供了一种亲和性膜装置，它可用于治疗以血中具有过高浓度具体溶解物为特征的许多病症。本专利技术的亲和性膜装置可用于选择性地除去包含在血浆或血液中的靶分子。本专利技术简便而有效的亲和性膜装置具有一个细长的外套腔(housing)，此腔备有供血液进出的入口和出口。此外，这种膜装置还包括有封装在外套腔内的空心纤维。这些空心纤维具有适当孔径的微孔，适合于把血液分离成血浆和其细胞成分。在微孔的内表面还具有固相化的配体，在一个实施方案中，该配体对被传输进入空心纤维微孔的血浆中存在的靶分子具有亲和性，并且能结合靶分子。在另一个实施方案中，配体可能是一个酶，它能修饰并释放靶分子。值得注意的是，血液的细胞成分并不进入空心纤维的微孔，而血浆是在不存在外部泵产生越过空心纤维的血浆流的情况下，借助于正向和反向过滤作用被传输进入微孔。在实施方案中，微孔的孔径范围是从大约0.2到0.6微米。在实施方案中，这种空心纤维具有的壁厚度，使之有足够的表面积用于附着配体，从而有可能充分地结合靶分子。为此，空心纤维壁厚度的优选范围是从大约300到3500微米。在实施方案中，该空心纤维具有大约70至140微米的内径。本专利技术还提供了一种用于选择性地除去存在于血液血浆中靶分子的方法。首先，此方法包括提供一套按照本专利技术制备的亲和性膜装置。其次是将血液泵入外套腔的入口。然后借助于正向和反向过滤作用，血液的血浆被传输进入空心纤维的微孔，而不允许细胞成分进入空心纤维壁。使血浆中的靶分子达到与配体紧密接近持续一段有临床意义的时间，以便有可能对靶分子发生结合或进行修饰。最后，在一个实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于选择性清除血液血浆中靶分子的亲和性膜装置包括：一个细长的外套腔，它具有供血液由此进出的入口和出口，封装在内腔中的空心纤维，这些空心纤维具有的微孔具有适合于将血液分离成血浆和细胞成分的孔径，这些微孔在其内表面有固相化的配体，这 些配体对血浆中的靶分子具有亲和性，其中，在没有外部泵存在用于产生横跨空心纤维的血浆流的情况下，血液的细胞成分不能流入空心纤维的微孔，而血浆可借助于正向和反向过滤作用被传输进入微孔。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：NJ奥夫苏恩，PJ索尔泰斯，KA格雷成，
申请(专利权)人：巴克斯特国际有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]