鲁贝洛唑N-氧化物制造技术

鲁贝洛唑Ｎ－氧化物、其可药用的酸加成盐、溶剂合物或其立体化学异构体。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及神经保护剂鲁贝洛唑(lubeluzole)N-氧化物、含有该N-氧化物的组合物以及它们的制备方法和作为药物的应用，尤其是用于治疗脑缺氧疾病。在专利US-4861786中，曾报道了具有抗缺氧或抗缺氧症活性的苯并噁唑胺类和苯并噻唑胺类衍生物。专利WO-92/14731也揭示了一些苯并噻唑胺类衍生物具有有用的抗中风的活性。在欧洲专利申请No.94203422.4(申请日期1994年11月24日)中公开了(S)-4-〔(2-苯并噻唑基)甲氨基〕-α-〔(3，4-二氟苯氧基)甲基〕-1-哌啶乙醇〔通常称为鲁贝洛唑〕的可注射制剂。脑缺氧疾病包括中风(尤其是局部缺血性中风、脑内出血、蛛视网膜下脑出血)和头部创伤。当前治疗脑缺氧疾病的方法主要包括神经保护性和血液学的治疗方法。更好的治疗方法仍在探索中。该优选的治疗缺氧症的方法是本专利技术的研究主题。尤其是本专利技术为治疗脑缺氧疾病提供了一个新药-鲁贝洛唑N-氧化物及其可药用的酸加成盐、溶剂合物或它们的立体化学异构体。该药适用于静脉输注和皮内输注，对脑缺氧患者来说，这是最适宜的给药途径，也可以口服给药，而口服给药最适合维持治疗。急性中风的动物模型试验表明，顺式鲁贝洛唑N-氧化物对神经的保护作用优于鲁贝洛唑。鲁贝洛唑N-氧化物意指包括鲁贝洛唑结构中一个或多个氮原子被氧化，尤其是其中哌啶环上氮原子被氧化得到的化合物。本专利技术尤其涉及鲁贝洛唑N-氧化物，它的顺式与反式形式，其结构如下 〔顺式(S)〕 〔反式(S)〕可药用的酸加成盐包括具有治疗活性的无毒盐的形式，可通过游离碱与某种酸反应制得，所述酸有无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双萘水杨酸。鲁贝洛唑N-氧化物的溶剂合物有例如水合物、醇合物。优选具有顺式结构的鲁贝洛唑N-氧化物，而又以(-)-(顺)鲁贝洛唑N-氧化物半水合物最为优选。鲁贝洛唑N-氧化物的制备是按制备含氮化合物的氧化物已知工艺进行的。将鲁贝洛唑溶于溶剂中，加入足量合适的氧化剂可以方便地制得。所述氧化剂的例子有过氧化氢、过氧酸如间氯过苯甲酸、金属氧化物如钨酸钠等。适用的溶剂有例如水和卤代烃，尤其是二氯甲烷。除非另有说明，否则液体组合物中各个成分的量是以其重量对溶液总体积的百分比表示。除非另有说明，否则固体组合物中各成分的量是以其重量对组合物总重量的百分比表示。本专利技术适合用作药物的鲁贝洛唑N-氧化物的药用组合物包括药学上有效剂量的活性成分和一种或多种可药用的在该
中已知的赋形剂或载体。所述药用组合物适合通过口服或非经胃肠道途径给药(包括肌内、皮下、皮内和静脉给药)。所述剂型最方便的是以独立剂量单元存在。一般来说，配制神经保护剂鲁贝洛唑N-氧化物输注液所需的可药用载体水溶液(a)包括水；等渗剂；可调节溶液pH值范围在2.5～3.6之间的酸、碱或缓冲物质。应该指出的是，所述溶液(a)中鲁贝洛唑N-氧化物的浓度范围是0.005％～5％，其中以0.01％～1％较好，0.02％～0.2％更好，约0.05％最好。值得进一步说明的是，溶液(a)可含有1～10％等渗剂。应用葡萄糖作为等渗剂的优点是可得到非常澄清的溶液。应用的葡萄糖浓度范围在2～10％较好，浓度为约5％最好。溶液(a)还含有酸与碱，以使溶液pH保持在2.5～3.6之间，以在3.0～3.4之间较好，最好为约3.2。溶液(a)的pH值优选用适量的盐酸和氢氧化钠来调节。也可用适量的其他酸(如磷酸、酒石酸或柠檬酸)和碱(尤其是氢氧化钠)的混合物组成的缓冲系统来调节。为增加所述组合物中鲁贝洛唑N-氧化物的溶解度，可采用增溶剂。常用的有环糊精(CD)及其衍生物。适宜的环糊精衍生物有α-、β-、γ-环糊精及其醚或混醚，其中环糊精的无水葡萄糖单元的一个或多个羟基被C1～6烷基(尤其是甲基、乙基或异丙基)取代，例如任意甲基化的β-CD；羟基C1～6烷基(尤其是羟乙基、羟丙基或羟丁基)-CD；羧基C1～6烷基(尤其是羧甲基或羧乙基)-CD；C1～6烷基羰基(尤其是乙酰基)-CD；C1～6烷氧基羰基C1～6烷基或羧基C1～6烷氧基C1～6烷基(尤其是羧甲氧基丙基或羧乙氧基丙基)-CD；C1～6烷基羰氧基C1～6烷基(尤其是2-乙酰氧基丙基)-CD。尤其值得强调的增溶剂是β-CD、2，6-二甲基-β-CD、任意甲基化的β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD和(2-羧甲氧基)丙基-β-CD，又以2-羟丙基-β-CD更值得注意。术语混醚是指其中至少有两个环糊精的羟基基团与不同基团(如羟丙基、羟乙基)进行醚化得到的环糊精衍生物。平均摩尔取代度(M.S.)是用于衡量每摩尔无水葡萄糖的烷氧基单元的平均摩尔数。M.S.值可用不同的分析技术如核磁共振(NMR)、质谱(MS)和红外光谱(IR)进行测定。根据所选用技术的不同，对某一给定的环糊精衍生物测得的M.S.数值可能会稍有差别。用于本专利技术组合物的环糊精羟烷基衍生物用质谱法测定的M.S.范围是0.125～10，通常为0.3～3，或0.3～1.5。优选0.3～0.8，更好是0.35～0.5，最好是0.4。用NMR或IR测定的M.S.范围是0.3～1较好，尤以0.55～0.75为好。平均取代度(D.S.)指的是每一无水葡萄糖单元中被取代的羟基的平均数。D.S.值也可用不同的分析技术如核磁共振(NMR)、质谱(MS)和红外光谱(IR)测得。根据所选用的技术方法，对某一给定的环糊精衍生物测得的D.S.数值也可能稍有差异。用于本专利技术组合物的环糊精衍生物用质谱法测定的D.S.范围是0.125～3，较常见的是0.2～2或0.2～1.5，优选范围是0.2～0.7，更好是0.35～0.5，最好是0.4。通过NMR或IR测定的D.S.范围是0.3～1较好，更好是0.55～0.75。用于本专利技术组合物中更具体的β-和γ-环糊精羟烷基衍生物是部分被取代的环糊精衍生物，其中无水葡萄糖单元不同位置的羟基被烷基取代的平均程度分别是3位约为0％～20％，2位约为2％～70％，6位约为5％～90％。未被取代的β-或γ-环糊精的量不超过环糊精总含量的5％较好，尤其以少于1.5％为更好。另外，其他特别有用的环糊精衍生物是任意甲基化的β-环糊精。用于本专利技术组合物更好的环糊精衍生物是具有羟丙基、羟乙基〔尤其是2-羟丙基和/或2-(1-羟丙基)〕取代基的部分取代的β-环糊精醚或混醚。用于本专利技术组合物最好的环糊精衍生物是M.S.值在0.35～0.5之间，并含有不超过1.5％未被取代的β-环糊精的羟丙基-β-环糊精。用NMR或IR法测定的M.S.值在0.55～0.75之间较好。为尽量降低副反应发生的可能性，静脉给药(或皮内给药)制剂最好含有尽可能少的成分。因此，最好选用无增溶剂(如环糊精)的制剂。此外，具有神经保护效果的溶液(a)最好不含有防腐剂。但另一方面，口服液体制剂既可含有增溶剂(如环糊精)，也可含有一种或多种防腐剂。本专利技术尤其涉及神经保护剂溶液(a)，它的组成是(i)0.005～5％鲁贝洛唑N-氧化物或可药用的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：R·A·斯托克布罗克斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：