含有抛射剂和第一颗粒材料如适用于肺部吸入的药物以及第二颗粒材料的气雾剂组合物，第一颗粒材料含有０．０５—１１μｍ中等空气动力学直径的颗粒，第二颗粒材料含有１５—２００μｍ中等体积直径的颗粒。第二颗粒材料的存在提供了良好的悬浮性能，尤其当所述抛射剂为氢氟烷时。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种气雾剂组合物。本专利技术具体涉及包含液体抛射剂和颗粒材料的悬浮体形式的气雾剂组合物。悬浮体形式的气雾剂组合物的有效使用通常要求所述悬浮体包含颗粒物质的均一分散体，从而确保恒定量的已知组分的气雾剂的生产。由于颗粒材料在抛射剂中的分散性不好和/或颗粒物质容易聚集并且甚至不可逆聚集，因而可能形成非均匀的分散体。悬浮体形式的包含颗粒物质的气雾剂组合物可以用来传递许多活性物质。具体应用包括药物悬浮体，用于颗粒形式药物的给药。含颗粒的气雾剂组合物的药物应用的一个实例为吸入悬浮体。吸入悬浮体用于传递颗粒药物至肺或上呼吸道。所述悬浮体适于充装于装有计量阀的容器内。因而每次使用可以定量给药。这些容器使用方便并且便于携带。这种定量吸入器通常由压力容器组成，所述容器具有一个固定体积的计量阀来计量装于容器内的药物悬浮体的各次剂量。为确保悬浮的颗粒药物的精确剂量给药，重要的是所述悬浮体必须稳定和均匀分散并且在所述容器的使用周期内阀运作保持可重复和有效。所述悬浮体通常包含药物颗粒，它分散于在使用中用作抛射剂的液化气体中。按下计量阀的阀杆，定量的抛射剂部分快速汽化从而使悬浮的颗粒药物雾化，随后所述药物被使用者吸入。通常使用含氯氟烃如CFC-11、CFC-12和CFC-114作为在定量吸入器中的抛射剂。用于肺部给药的颗粒药物所需的颗粒尺寸为约0.05μm-11μm的中等空气动力学直径。在吸入剂中药物颗粒的尺寸范围是重要的。较大颗粒不能或不易渗透进入肺而较小尺寸的颗粒易于被呼出。然而，约0.05μm-11μm的颗粒具有高的表面能，并因此难以在抛射剂中被初始分散，并且一旦分散，容易不需要的聚集并最终快速导致颗粒的不可逆聚集。在CFC作为抛射剂的实例中可以通过加入溶于CFC的表面活性剂来克服这个问题，表面活性剂包覆药物颗粒并通过立体位阻来防止聚集。表面活性剂的存在也被认为有助于阀的性能。在实践中药物颗粒在液体CFC-11中被均化，所述CFC-11中包含了溶于其中的表面活性剂如卵磷脂、油酸或脱水山梨醇三油酸酯。得到的大量的悬浮体被配制至单个的定量吸入器中并加入高蒸气压的抛射剂如液化气体CFC-12/CFC-114。这种设计被证实可满足使用，尽管加入的表面活性剂对使用吸入剂的可察觉味道有不良影响。例如油酸产生一种苦的味道。近年来含氯氟烃对地球大气平流层中的臭氧层的破坏作用日益明显。因而连续使用CFC变得不可接受并在一些情况下已被当地法规所禁止。具有与以前使用的CFC抛射剂相同物理性能并被建议用于定量吸入剂的替代抛射剂为氢氟烷，称为HFA-134a和HFA-227。然而在尝试将氢氟烷配制加入气雾剂组合物如吸入悬浮体时存在问题。首先，用于CFC基悬浮体的可接受表面活性剂不能充分溶于氢氟烷来防止颗粒药物的不可逆聚集的发生。第二，在可接受的温度下HFA-134a和HFA-227都不是液体，这样在充装至单独压力容器前颗粒材料的大量均化只能在压力下进行。曾经提出过许多建议使用氢氟烷作为压力定量吸入剂的抛射剂，如专利说明书(WO 92/06675,Minnesota Mining and ManufacturingCompany)建议使用非挥发性的共溶剂来改进氢氟烷抛射剂的溶剂特征并由此增加溶解性并因此可以使用通常用于CFC基定量吸入剂的表面活性剂。然而共溶剂的存在可能导致较差的雾化性能。此外，所建议的醇类不挥发性的共溶剂可产生不愉快的辛辣味道。专利说明书(WO 91/11173和WO 92/00061,Fisons)建议使用可充分溶于HFA-134a和HFA-227的替代表面活性剂。然而提出的表面活性剂在使用时可能存在毒性问题。因此在药物管理部门允许将它们用于人用的产品前，必须进行大量的并且昂贵的毒性研究。Glaxo Group Limited在WO 96/19968中提出药用气雾剂配方，该配方含有颗粒药物、至少一种糖和一种氟烃或含氢的含氯氟烃抛射剂。据称用于所述配方的颗料的尺寸通过使用常规技术如研磨或微粉化进行选取。据称所述气雾剂配方的悬浮稳定性特别突出。提出采用氢氟烷的定量吸入剂的其它建议参见专利说明书WO92/08477(Glaxo Group Limited)和专利说明书EP 372777(RikerLaboratories,Inc.)。因此需要提供适用于如吸入剂的气雾剂组合物，所述组合物包含在抛射剂中的颗粒物质悬浮体，所述组合物具有良好的分散性能，不易聚集并且在使用时可有效地雾化，同时具有良好的阀性能。本专利技术的一个目的是提供包含适用于如吸入剂的颗粒材料的气雾剂组合物，其组成既能减少不需要的颗粒材料的聚集，还易于并使颗粒材料均匀分散，并能可接受地传递颗粒材料。本专利技术的另一个目的是提供一种添加剂，它包含用于如气雾剂组合物的制剂的颗粒材料。本专利技术的另一个目的是提供一种容器，如含有这种组合物的吸入器。本专利技术的另一个目的是提供一种充装这种组合物的容器，如结合了分配装置阀的定量吸入器，所述组合物确保良好的分散性能以及在所述容器的使用周期内良好的阀性能。本专利技术的另一个目的包括充装这种组合物的容器的制备方法以及所述组合物的给药法。根据本专利技术的第一方面，提供含有一种抛射剂和含于其中的第一颗粒材料和第二颗粒材料的气雾剂组合物，第一颗粒材料含有0.05-11μm范围内的中等空气动力学直径的颗粒，第二颗粒材料含有15-200μm范围内的中等体积直径的颗粒。组合物贮存时抛射剂为液体形式，而在使用时蒸发。意外发现15-200μm的中等体积直径的第二颗粒材料与0.05-11μm中等空气动力学直径的第一颗粒材料的组合可以改进分散并减少颗粒的聚集，降低不可逆聚集的风险，同时悬浮体在使用时还具有良好的雾化性能。初步看来这个结果是出乎意料的，其它不溶性颗粒的包含一直被认为是不适当的，会导致较差的雾化性能和由于如堵塞导致差的阀操作性。本专利技术因此可以恒定并且稳定的浓度传递颗粒材料。尽管我们不愿受理论的束缚，但我们认为15-200μm的中等体积直径的第二颗粒材料的存在减少了第一颗粒材料不可逆聚集的风险，因为较大颗粒相互之间不能充分紧密堆集从而进行初级最小能量的颗粒的堆集。“不可逆聚集”是指不能通过用手摇晃分散的颗粒的聚集。在所述气雾剂组合物中，第一和第二颗粒材料被认为以简单的混合物的形式存在或者较小的第一颗粒材料的一些或全部与第二颗粒材料的较大颗粒相互作用的形式存在。因此第二颗粒材料的存在有助于防止第一颗粒材料非特性吸附至充装有气雾剂组合物的容器的内壁并且有助于破碎可能形成的第一颗粒材料的聚集体。抛射剂中存在的第二颗粒材料可导致絮凝，即悬浮颗粒的松散缔合成蓬松的絮凝体。絮凝与不可逆聚集的不同之处在于它在次级最小能量时发生并可通过用手摇晃进行分散。抛射剂中第二颗粒材料的絮凝可以在没有或在有第一颗粒材料的存在下发生。当在没有第一颗粒材料的存在下发生絮凝时，令人感到奇怪的是另外含有第一颗粒材料的等量的组合物可以抑制絮凝的形成。而抛射剂中的第二颗粒材料在第一颗粒材料的存在下形成的絮凝不会影响本专利技术，因为它可以在使用前通过用手摇晃来除去。此外，它还有助于防止在初级最低能量下的不可逆聚集。“体积直径”是指具有与所述颗粒相同体积的球的直径。第二颗粒材料根据其体积直径来本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含抛射剂和含于抛射剂中的第一颗粒材料和第二颗粒材料的气雾剂组合物，第一颗粒材料含有０．０５－１１μｍ中值动力学直径的颗粒，第二颗粒材料含有１５－２００μｍ中值体积直径的颗粒。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：PA迪金森，SJ瓦伦，
申请(专利权)人：卡迪夫大学学院顾问有限公司，卡迪夫闪烁图示有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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