用于吸入疗法的气溶胶的形成设备制造技术

本发明专利技术涉及吸入递送的含有小颗粒的气溶胶。具体地说，本发明专利技术涉及一种形成用于吸入治疗的含药物的气溶胶的设备。在本发明专利技术设备的一个方面，提供了一种用于吸入治疗的含药物的气溶胶的形成设备。该设备包括一外壳和一具有气体／蒸汽混合风道区的风道。该风道还包括一部件，它具有在其表面上涂布包含药物的组合物的金属基片。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是Lloyd等人的题为“递送生理活性化合物的方法和设备”的美国专利申请序列号10/057,198(2001年10月26日申请)，和Wensley等人的题为“产生气溶胶的设备和方法”的美国专利申请序列号10/057,197(2001年10月26日申请)的部分继续申请，为了所有目的将它们都加入本文作为参考。本申请还要求Wensley等人的题为“产生气溶胶的设备和方法”的美国临时申请序列号60/296,225(2001年6月5日)的优先权，将其全部内容加入本文作为参考。专利
本专利技术涉及吸入递送的含有小颗粒的气溶胶。具体地说，本专利技术涉及一种形成用于吸入治疗的含药物的气溶胶的设备。专利技术背景目前，有大量批准的用于吸入递送药物的设备，包括干粉吸入器、喷雾器和加压计量的剂量吸入器。然而，与特定药物一起，这些设备还递送大量赋形剂。希望提供一种在没有赋形剂的情况下可以产生气溶胶的设备。提供这种设备是本专利技术的目的。专利技术概述本专利技术涉及吸入递送的含小颗粒的气溶胶。具体地说，本专利技术涉及一种形成用于吸入治疗的含药物的气溶胶的设备。在本专利技术设备的一个方面，提供了一种用于递送吸入治疗的含药物的气溶胶的设备。该设备包括一外壳和一具有气体/蒸汽混合风道区的风道。该风道还包括一部件，它具有在其表面上涂布有包含药物的组合物的金属基片。典型地，该设备还包括一加热器系统。优选，该加热器系统是一感应加热器系统。更优选，它是一具有铁氧体环(torriod)的感应加热器系统。典型地，该风道沿气体/蒸汽混合区含有一有限的横截面积。优选，该风道还包括空气通过风道移动时引起紊流的装置。典型地，该药物具有小于0.15的分解指数。优选，该药物具有小于0.10的分解指数。更优选，该药物具有小于0.05的分解指数。典型地，组合物中的药物是以下分类中的一种抗生素、抗惊厥药、抗抑郁药、止吐药、抗组胺药、抗震颤麻痹药、抗精神病药、抗焦虑药、用于勃起机能障碍的药、用于偏头痛的药、治疗酒精中毒的药、治疗成瘾的药、骨骼肌松弛药、非甾类消炎药、阿片样物质、其它止痛药和兴奋剂。典型地，其中药物是抗生素，它选自以下化合物中的一种头孢美唑；头孢唑啉；头孢氨苄；头孢西丁；头孢乙腈；头孢来星；头孢噻啶；头孢菌素类，例如头孢菌素C；头孢噻吩；头霉素类，例如头霉素A、头霉素B和头霉素C；头孢匹林；头孢拉定；氨苄青霉素；阿莫西林；海他西林；卡非西林；卡印西林；羧苄青霉素；戊青霉素；叠氮西林；苄青霉素；氯甲西林；氯唑西林；环青霉素；甲氧西林；萘夫西林；2-戊烯青霉素；青霉素类，例如青霉素N、青霉素O、青霉素S、青霉素V；氯丁青霉素；双氯西林；联苯青霉素；庚青霉素；和美坦西林。典型地，其中药物是抗惊厥药，它选自以下化合物中的一种加巴喷丁、硫加宾和氨己烯酸。典型地，其中药物是抗抑郁药，它选自以下化合物中的一种阿米替林、阿莫沙平、苯莫辛、布替林、氯丙米嗪、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪、酮色林、洛非帕明、美地沙明、米安色林、马普替林、米氮平、去甲替林、普罗替林、曲丙米嗪、维洛沙秦、西酞普兰、可替宁、度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、尼索西汀、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林、噻萘普汀、醋奋乃静、苯奈达林、溴法罗明、西立氯胺、氯伏胺、异丙烟肼、异卡波肼、吗氯贝胺、苯肼、苯乙肼、司来吉兰、西布曲明、反苯环丙胺、腺苷蛋氨酸、阿屈非尼、安麦角、氨磺必利、安哌齐特、苯乃静、安非他酮、卡罗沙酮、吉哌隆、咪唑克生、美曲吲哚、米那普仑、苯哒吗啉、奈法唑酮、诺米芬新、利坦色林、罗克吲哚、S-腺苷蛋氨酸、托芬那辛、曲唑酮、色氨酸、文拉法辛和扎螺酮。典型地，其中药物是止吐药，它选自以下化合物中的一种阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、溴必利、安其敏、氯丙嗪、桂利嗪、氯波必利、塞克利嗪、苯海拉明、地芬尼多、多拉斯琼甲磺酸盐、氟哌利多、格拉司琼、东莨菪碱(hyoscine)、劳拉西泮、甲氧氯普胺、美托哌丙嗪、昂丹司琼、奋乃静、普鲁米近、丙氯拉嗪、东莨菪碱(scopolamine)、三乙基吡拉嗪、三氟吡拉嗪、三氟普马嗪、曲美苄胺、托烷司琼、多潘立酮和帕洛诺司琼。典型地，其中药物是抗组胺药，它选自以下化合物中的一种阿扎他定、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、塞庚啶、右美托咪定、苯海拉明、多西拉敏、羟嗪、西替立嗪、非索非那定、氯雷他定和普鲁米近。典型地，其中药物是抗震颤麻痹药、它选自以下化合物中的一种金刚烷胺、巴氯芬、比哌立登、苯托品、奥芬那君、普环啶、三己芬迪、左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、苄甲炔胺、andropinirole、阿朴吗啡、苄丝肼、溴隐亭、布地品、卡麦角林、二氢麦角隐亭、依利罗地、依斯的明、麦角林普拉克索、加兰他敏、拉扎贝胺、麦角乙脲、马吲哚、美金刚、莫非吉兰、培高利特、普拉克索、丙戊茶碱、雷沙吉兰、remacemide、spheramine、特麦角脲、恩他卡朋和托卡朋。典型地，其中药物是抗精神病药，它选自以下化合物中的一种醋奋乃静、阿立必利、安哌齐特、苯哌利多、苯喹胺、溴哌利多、布拉氨酯、布他哌嗪、丙酰奋乃静、卡匹帕明、氯丙嗪、氯普噻吨、氯卡帕明、氯马克仑、氯哌噻吨、氯螺旋嗪、氯噻平、氰美马嗪、氟哌利多、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟司必林、氟哌啶醇、美索哒嗪、美托奋乃酯、吗茚酮、五氟利多、哌氰嗪、奋乃静、匹莫齐特、匹哌马嗪、哌西他嗪、哌泊塞嗪、丙氯拉嗪、普马嗪、瑞莫必利、舍吲哚、螺哌隆、舒必利、硫利哒嗪、替沃噻吨、三氟哌多、三氟普马嗪、三氟吡拉嗪、齐拉西酮、佐替平、珠氯噻醇、氨磺必利、布他拉莫、氯氮平、美哌隆、奥氮平、喹硫平和利培酮。典型地，其中药物是抗焦虑药，它选自以下化合物中的一种甲氯喹酮、美托咪定、美托咪酯、阿地唑仑、利眠宁、氯苯西泮、氟西泮、劳拉西泮、氯普唑仑、咪达唑仑、阿吡坦、阿舍西隆、安非尼酮、阿扎环醇、溴异戊酰脲、丁螺环酮、N-氨甲酰基天冬氨酸钙、卡普托胺、卡普脲、卡波氯醛、卡波麻、氯醛甜菜碱、恩西拉嗪、氟辛克生、伊沙匹隆、来索吡琼、洛沙平、甲喹酮、甲乙哌酮、普萘洛尔、坦度螺酮、曲唑酮、佐匹克隆和唑吡坦。典型地，其中药物是用于勃起机能障碍的药物，它选自以下化合物中的一种cialis(IC351)、西地那非、vardenafil、阿朴吗啡、二醋酸阿朴吗啡、酚妥拉明和育亨宾。典型地，其中药物是用于偏头痛的药物，它选自以下化合物中的一种almotriptan、阿吡必利、可待因、二氢麦角胺、麦角胺、依来曲普坦、frovatriptan、异美汀、利多卡因、麦角乙脲、甲氧氯普胺、那拉曲坦、氧可酮、丙氧芬、利扎曲普坦、舒马普坦、托芬那酸、zolmitriptan、阿米替林、阿替洛尔、可乐定、塞庚啶、地尔硫、多塞平、氟西汀、赖诺普利、美西麦角、美托洛尔、纳多洛尔、去甲替林、帕罗西汀、苯噻啶(pizotifen)、苯噻啶(pizotyline)、普萘洛尔、普罗替林、舍曲林、噻吗洛尔、和维拉帕米。典型地，其中药物是用于治疗酒精中毒的药物，它选自以下化合物中的一种纳洛酮、纳曲酮和双硫仑。典型地，其中药物是用于治疗成瘾的药物，它是丁丙诺啡。典型地，骨骼肌松弛药，它选自以下化合物中的一种巴氯芬、环苯扎林、奥芬那君、奎宁和替扎尼定。典型地，其中药物是非甾类消炎药，它选自以下化合物中的一种醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、氨丙吡酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种递送含药物的气溶胶用于吸入治疗的设备，包括：一外壳；和，一具有气体／蒸汽混合区的风道，其中该风道包括一部件，并且其中该部件包括一金属基片，并且其中包含药物的组合物涂布到该基片上。

【技术特征摘要】
US 2001-6-5 60/296,225;US 2001-10-26 10/057,197;US书的范围。实施例1使用实例1的体内结果在该实施例，实施例1中，设计将20μg-500μg之间的试验剂量的芬太尼，以超细粒径的范围内，以约800cc的空气递送给10kg的狗。试验时每只狗的肺体积约为600-700cc，并且该设备经过设计以将化合物以吸入的头一半递送到肺。由于这些参数值，该试验中的设备1可以认为是一个向人给予剂量的1/4等级设备。据信测量设备对人受试者的工作包括主要增加通过该设备的气流。将化合物加入到加热/蒸发/混合区的时间段经过调整，使得化合物蒸发到一定体积的空气中(该体积适用于狗肺解剖学所需的体积(600-700cc)和控制化合物与空气之比所需的体积。以下是每一操作期间发生的事件的顺序1.在运行开始时，操作者触发吸入控制器30开始监控来自压力传感器240和输入流量计4的读数。2.控制器30发信号到控制器20开始实例1并开始收集来自两个温度传感器和流量计4的数据。3.在预编程的延迟之后，实例1开始产生气溶胶。(注在控制器30开始和气溶胶开始产生之间存在约0.4秒钟的延迟)。4.在独立的预编程延迟(从最初的触发器信号)之后，控制器30打开输入阀58开始在试验条件下被迫吸入到狗中。5.在吸入期间实例1完成气溶胶的产生。6.在整个吸入过程中控制器30监控流量计4和压力传感器240，并在满足预定体积或压力时关掉输入阀58的流动。(注预定压力是防止伤害受试动物的安全特征。以预定体积终止呼吸是试验所需发生的。)7.在保持屏气延迟(5秒钟)之后，打开排气阀40并使狗呼气。8.呼出的气溶胶捕获到排气过滤器40上用于后面的分析。控制器30记录如下值分散的体积、最终压力、空气脉冲的时间和平均流速。控制器20以微秒分辨率连续记录输入流速、排放流速、薄箔温度、钳口垫片温度、滑道位置、加热器开/关时间和其它内部诊断电参数。3个重量匹配的beagle母狗以100μg静脉内丸剂剂量接受芬太尼。相同的狗吸入接受粒径为80nm(MMAD)的芬太尼UF(100μg气溶胶化并以两个连续活化的设备1给予，含有约50μg芬太尼基料)。通过图1所示的系统将该气溶胶给予麻醉的狗，目标递送体积是600-700ml空气，接着保持屏气5秒钟。给药之后，在2分钟-24小时的不同时间点获得血浆样品用于药动学分析。将留在设备1中的芬太尼回收并测定。使用验证的GC法测定芬太尼浓度，测定极限是0.2ng/ml。将本实施例的血浆药动学与相同狗的静脉内(IV)芬太尼(100μg)相比。吸入芬太尼使得吸收快(Cmax，血浆中的最大浓度，11.6ng/ml以及Tmax，最大时间，2分钟)并且生物利用率高(84％)。吸入芬太尼的时间与IV芬太尼的接近相同。因此，吸入用的芬太尼UF具有与IV注射相似的接触图谱。使用标准非间隔药动学方法计算每一动物的药动学参数。通过测定该数据确定血浆中的最大浓度(Cmax)和进行的最大时间(Tmax)。测定血浆浓度相对时间的曲线(AUC)下的面积。如下确定吸入的芬太尼的生物利用率(F)F＝(DIV/DINHAL)*(AUCINHAL/AUCIV)其中D是剂量，AUC是最后可测定的时间点的AUC。图26绘制了使用上面以实例1所述的设备1获得的狗的血液水平的数据(对IV剂量和吸入剂量)。芬太尼气溶胶被快速吸收，在两个给药路径观察到相同的Tmax(2分钟，最早时间点)。芬太尼气溶胶的最大血浆浓度(11.6±1.9ng/ml)差不多是IV芬太尼(17.6±3.6ng/ml)的2/3。在IV给药6-8小时之后以及在吸入气溶胶3-4小时之后，血浆浓度低于定量测定极限。生物利用率计算是以观察至吸入给药的最后可测定时间点的AUC为基础。吸入研究的生物利用率是84％(以标称(未校正的)芬太尼剂量为基础)。在IV(75.4分钟)和吸入剂量之后的平均血浆消除半衰期相似。在两种给药路径之后分布相半衰期(3-4分钟)也相似。在吸入之后药动学参数的动物间变异性低，相对标准偏差(RSD＜25％)低于IV给药观察到的。实施例2使用实例1的体外结果下表2汇总了使用实例1在体外测定芬太尼收集的数据。粒径是用Moudi阶式碰撞取样器测定的。表2 实施例3使用实例1制备气溶胶细粒在本实施例中，将实例1略作改动并改变流速，如下面讨论的，制备粒径范围在1-3微米的细气溶胶。去掉风道段140并改变空气通道加热/蒸发区70。风道插入物(未显示)具有在薄箔上0.25英寸的“顶盖”。没有混合棒，因为在本实施例中不需要快速混合。由于这两个设备改变，因此与空气的混合小得多，故蒸汽/气溶胶烟雾与较少的空气混合并产生较大粒径的气溶胶。在本实施例中气流速率低于1升/分钟。再者，这能够使蒸汽与较少的空气混合，获得较大粒径的气溶胶。用高荷载化合物的实例1中的薄箔64遇到一些操作问题。测定的化合物，邻苯二甲酸二辛酯(DOP)，是一种油，并且在气溶胶化过程中，大量随风吹走并未气溶胶化。将3个另外设计的替代物解决该问题，包括改变沉积有该化合物的基片表面。在这三个替代物中，通过利用质地使该基片“夹持”该化合物。它们是a)质构化薄箔；b)在薄箔上加上不锈钢筛；和，c)用不锈钢细筛代替薄箔。本实施例的结果列于下表3表3 正如上面所示的，使用设备1仅仅通过改变化合物与混合空气的比例可以获得细小粒径。实施例4使用实例700的体外结果将一罐部分填充DOP并放置在一个具有入口和出口的炉(未显示)内。将DOP用作测定化合物。该罐用氦气冲洗，然后加热该罐至其内容物的温度为350℃。将氦气泵送通过该罐并用于将DOP蒸汽带...

【专利技术属性】
技术研发人员：CC赫戈斯，PM罗伊德，D穆弗森，DD罗戈斯，MJ温斯雷，
申请(专利权)人：艾利斯达医药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]