最少化表面上的粉末滞留量制造技术

本发明专利技术涉及通过最少化装置内部的粉末滞留量来改善从干粉吸入器装置输出粉末（即喷射的药物剂量）的方法。因此也提高了计量的药物剂量的疗效。发现了当剂量与赋形剂一起被吸入时，将比有序混合物中必需量更少的赋形剂量加到ＡＰＩ制剂的计量剂量中，可增加喷射的ＡＰＩ剂量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于将计量的干粉药物剂量在干粉吸入器装置中的滞 留量降到最少和通过将赋形剂剂量加入药物剂量来增加喷射剂量的方 法和设备，其中与根据现有技术的有序混合物相比，尽管使用更少量 的赋形剂，在吸入期间赋形剂有助于释放药物剂量。背景现在在保健护理中，通过适于将干粉药物直接分布到用户的气道 和肺部的吸入法来施用药物，变得越来越盛行，因为吸入法可提供特 效药物的高效、快速以及方便用户的输送方式。在医疗服务中已经接受了干粉吸入器(DPI)，因为它们在单次吸入 中可输送有效剂量，它们尺寸通常很小、易于操作，因此对于用户而 言它们是可靠的。通常有两种类型多次剂量干粉吸入器和单次剂量 干粉吸入器。多次剂量装置具有下列优点在吸入器内，储存了足以 用于很多次剂量的大量药物粉末，并且在计划吸入之前不久，可从储 库计量剂量。单次剂量吸入器使用预先计量的剂量，并且所述的吸入 器与数量有限的、单独包装的、预先计量的剂量一起进行储存，其中 在计划进行吸入密封剂量之前不久才打开每个剂量包装盒或容器。干粉药物可以是仅由活性药物成分(API)组成的纯制剂，或是包含 用于不同用途的其它物质(如用于提高API的生物利用度和/或生物活 性的增强剂)的制剂。为了作为API的载体或者为了改进制剂的流动 性来增强粉末的量度和填充性能，可包含用于稀释有效API的药理学 惰性赋形剂。具有适于吸入的粒径的粉末，即在0.S-5nm范围中的粒子，具有聚 集的趋势，换句话说可形成更小或更大的聚集体，其中在粒子进入用 户气道之前不得不被解聚集。将解聚集定义为通过输入能量如电能、 机械能、气动能或空气动力能来崩解聚集的粉末。将任何形状粒子的 空气动力学直径定义为具有lg/cm3密度的球粒直径，其中所述的球粒 在空气中具有与目的粒子一样的相同惯性。如果原始粒子形成聚集 体，聚集体具有类似于空气中一种大粒子的空气动力学性质。存在水时会加剧粒子形成聚集体的趋势，并且一些粉末对极少水 量非常敏感。受水分的影响，为了使原始粒子彼此互相分开，形成的 聚集体需要输入很高的能量来崩解。影响精细药物粉末的另一个问题 是粒子的静电充电，这在剂量形成和包装期间会带来处理粉末的难 度。例如在现有技术中，粉末制剂的剂量形成方法包括常规的质量、重量测定法或体积计量法，并且用于填充泡罩包装(blister pack)和胶嚢 的装置和机器设备，对于制药工业是非常熟知的。例如在现有技术中， 用于生产粉末形态药物的计量剂量的体积测定法和/或质量测定法以及 装置，可参见WO03/66437 Al、 WO03/66436 Al、 WO03/26965 Al、 WO02/44669 Al、 DE10046127 Al和WO97/41031 。例如，也可使用在 US6，007，630和US5，699，649中公开的静电成型方法。在现有技术中，常见的是可吸入粒子的API制剂和大粒子的赋形 剂制剂的有序混合物，有时也包含少部分微粉化的赋形剂粒子。制备 有序混合物的常见理由是，如为了提高粉末混合物的流动性、为了使 赋形剂大粒子作为API粒子的载体以及为了稀释有效的API制剂。联 合这些效果也是制备有序混合物的理由。然而，如果在填充过程中不 从大粒子分离小粒子就可获得稳定同质的混合物，则限制API与赋形 剂之间的比例。将API制剂限制在占混合物重量的4-5%(w/w)，更高 混合比例会产生问题。因此，含有治疗性有效API剂量的有序混合物 的剂量总量，在单次吸入中对于肺部输送常常变得太大。然而，仍然需要改进与用于通过DPI释放药物粉末剂量的吸入方 法有关的干粉药物剂量的效力。概要本专利技术涉及通过最少化装置中的粉末滞留量来提高干粉吸入器装 置的粉末输出量，即喷射的药物剂量。因此也提高了计量的药物剂量 的疗效。令人惊讶的是，我们发现当剂量与赋形剂一起被吸入时， 将比有序混合物的必需量更少的赋形剂量加入API制剂的计量剂量， 可提高喷射的API剂量。在具体的实施方案中，将与治疗性有效的API剂量大致相同的赋形剂剂量与API剂量一起填充入剂量容器的共用空间。与如果没有赋 形剂相比，设置所提供的剂量使得粉末刚一吸入就被雾化，提高了 API 剂量从容器的释放，并减少了 API粒子在吸入器下游通道中的滞留 量。有粘性的并难以被DPI装置释放和雾化的可吸入API制剂，受益 于具有赋形剂(如用于从剂量容器的连接输送的相似物质)的剂量。本 专利技术的优点是累积的剂量的总质量虽然少，但足以在单次吸入中从DPI 进行高效输送。如果将相同质量的API与赋形剂混合到有序混合物 中，赋形剂数量不得不达到20倍或更多。但是总剂量对于单次吸入的 输送还是太大。只有在多次吸入后才达到预期的疗效。多次吸入增加 了用户的负担并增加了不当给药或不依从(non-compliance)的风险，从 而妨碍预期的治疗。根据本专利技术，在填入剂量容器之后，有意或无意地混合API和赋 形剂的剂量并不影响提高喷射的药物剂量，只要在吸入期间将两种剂 量一起雾化。实际上，API和赋形剂粒子的稍微随机无序是提高喷射 的API剂量形状的优点。适于吸入的任何干粉制剂可受益于本专利技术， 例如纯API制剂、或包含由API和其它成分组成的粒子的制剂、以及 多孔粒子(如Technospheres )和微球体的制剂。该方法特别适用于 干粉制剂在药物剂量中是粘性的情况以及制剂粒子趋向于将自身粘附 于它们所进入的接触表面、使得它们很难被释放的情况。本方法不但 有利地应用于天然粘性的物质和制剂，而且应用于对环境条件(例如 高温和潮湿)敏感的粉末。在本专利技术的另外方面中，计量剂量，并从单独储存室或从DPI内 部的单独容器沉积在DPI内部的共用雾化室中，以备吸入输送。本发 明教导在吸入阶段将赋形剂加入药物剂量，可提高药物API的释放， 使得增加喷射的药物剂量并减少在雾化室中和在下游气流通道中的滞 留量。优选地，在剂量被吸入之前，安排两种剂量一起同时被雾化， 如在剂量容器中部分混合剂量。为了获得改良品质的和大量的喷射API 剂量，赋形剂的剂量质量并不是决定性的。附图简述以优选的和例证性的实施方案的方式以及通过附图对本专利技术进行 描述，其中相同的参考数字表示相同的或相应的元件，并且其中 附图说明图1举例说明用药物剂量和赋形剂剂量填充密封剂量容器的具体实施方案的透视图(图la)、俯视图(图lb)和侧视图(图lc);图2举例说明用由两种沉积物组成的药物剂量和由三种沉积物组 成的赋形剂剂量填充的密封剂量容器。图3举例说明用由两种沉积物组成的药物剂量和由三种沉积物组 成的赋形剂剂量在搅拌后填充的密封剂量容器，其中剂量已经被部分 地混合。图4举例说明在环境测试的结果图中，显示在细粒子剂量FPD(具 有是异丙托溴铵(ipratr叩ium bromide)的活性物质的Atrovent )中的降低。例证性实施方案的描述本专利技术涉及通过最少化装置中的粉末滞留量来提高干粉吸入器装 置的粉末输出量，即喷射的药物剂量。当剂量被一起吸入并且传输到 用户的DPI装置时，将赋形剂剂量添加到药物剂量可有助于释放药物 剂量(即API)，并将其输入吸入的气体中。不仅在剂量栽体中而且 在下游气道(可指导携带雾化的药物剂量的气流离本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种当利用干粉吸入器装置使用计量的干粉药物剂量时，改善所述的计量剂量的喷射剂量的方法，所述的干粉药物剂量包含至少一种活性的药物成分，该方法的特征在于下列步骤：提供计量剂量的至少一种生物学上可接受的赋形剂制剂，所述的赋形剂制剂用于与所述计量的药物剂量一起被包含在剂量容器或内部雾化室的共用空间中，并且所述的赋形剂剂量具有预先计算的相对所述计量的药物剂量的质量比；在剂量容器中设定药物剂量和赋形剂剂量，使得所述的剂量在吸入期间一起被吸入器装置雾化，借此赋形剂剂量粒子将所述药物剂量粒子释放到吸入空气流中，从而增加了喷射的药物剂量质量并减少了药物粒子在所述吸入器装置中的滞留量，其中由于在剂量容器中存在赋形剂剂量而增加了药物剂量的产量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A尼米，S卡兰德，L卡克斯，
申请(专利权)人：梅德里奥股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]