本发明专利技术涉及一种用于治疗皮肤瘙痒症状的香豆素衍生物7,8-羟基-4-三氟甲基-苯并吡喃-2-酮(7,8-dihydroxy-4-trifluoromethyl-2H-chromen-2-one)的制备及其分子药理学机制及瘙痒动物模型等方面的药效学研究，以及适用于皮肤瘙痒治疗的制剂学研究。该活性化合物的药理作用机制明确，用于治疗皮肤瘙痒症状广谱有效，可用于治疗皮肤疾病的临床应用。
Preparation and pharmacological action of coumarin derivative and its application in treating pruritus
The invention relates to a method for the treatment of skin itching symptoms of coumarin derivatives 7,8- hydroxy -4- methyl fluoride three benzopyran -2- ketone (7,8-dihydroxy-4-trifluoromethyl-2H-chromen-2-one) preparation and molecular pharmacology and animal model of pruritus and other aspects of the preparation and pharmacodynamics, suitable for treatment of skin itching. The pharmacological mechanism of the active compound is clear, and can be widely used in the treatment of pruritus.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学、药理学与制剂领域，具体包括活性香豆素衍生物的合成与纯化、药理作用机制研究、治疗瘙痒的用途、制剂。
技术介绍
香豆素类化合物是一类具有芳香气味的天然产物，具有苯并α-吡喃酮母核，可视为顺式邻羟基桂皮酸脱水形成的内酯，是重要的药用天然活性化合物，以香豆素为主要有效成分的中药-补骨脂、祖师麻、秦皮、蛇床子、前胡等，以苯并α-吡喃酮为基本母核，通过化学合成与修饰的方法制备非天然的香豆素衍生物，对于探讨与发现这一类结构母核新的药理活性及构效关系研究，具有重要的研究意义。瞬时感受器电位离子通道(transientreceptorpotentialionchannel，TRPchannel)是一类在外周和中枢神经系统分布很广泛的阳离子通道蛋白，TRP家族主要由七个亚族组成：TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP、TRPA和TRPN。TRP受到多种因素的调节，包括渗透压、pH值、机械力以及一些内、外源性配体和细胞内信号分子，其参与生物体内感觉信息传递如视觉、温度觉、痛觉和触觉等，并且具有调节胞内Ca2+平衡等多种重要的生理功能。TRPV3通道于2002年首次被发现，有三个不同实验室发现了其可以被温热温度(32℃-39℃)激活。随后的研究发现，该通道还可以被合成化合物2-APB、樟脑、胞内氢离子激活。TRPV3通道在人体内分布广泛，在感觉神经元如背根神经节、三叉神经节和皮肤角质细胞中大量表达。对于TRPV3的生理功能，目前研究认为其与人体的温度感受密切相关。另外，由于TRPV3较为特殊的在皮肤角质细胞中的表达，一系列相关研究发现了TRPV3与脱发、瘙痒等皮肤疾病的相关性，但具体机制尚不明了。2012年，Linetal首次发现了TRPV3突变导致的一种严重的皮肤系统遗传疾病——Olmsted综合症，也暗示着TRPV3在生理、病理过程中扮演的重要角色。FlexStation3技术是一种基于钙荧光的高通量筛选技术。它的主要原理是：应用可以与钙离子特异性结合的染料孵育细胞，细胞内含有大量可结合钙离子的未发光染料分子。当所表达通道激活后大量钙离子内流，与胞内的染料结合并发出荧光。通过读取荧光值的强度，由其强度变化反应离子通道的开合。该方法适用于96孔板或384孔板，可以一次性筛选多种化合物，实现高通量筛选。研究离子通道活性及评估化合物对其作用的方法是利用电生理技术进行检测，因其直接、灵敏的优点而成为了检测离子通道的“金标准”。电生理膜片钳技术是应用玻璃微电极在细胞膜表面形成高阻封接，将细胞上的离子通道接入放大器、电极、浴液组成的电环路，给予细胞不同刺激，通过人工钳制细胞的膜电位而观察记录电环路中的电流改变情况，从而反映离子通道的开合。Transientreceptorpotentialvanilloid-3(TRPV3)是非选择性通透钙离子的阳离子通道，在皮肤表皮细胞广泛的表达。TRPV3可被非伤害性的温觉刺激和伤害性的热觉刺激激活。随着人们对TRPV3通道的研究加深，发现点突变导致的TRPV3功能上调导致皮肤溃烂、产生剧烈瘙痒及疼痛；敲除TRPV3，在AEW处理的慢性瘙痒模型中，搔抓反应明显减少；而且在研究过敏性皮炎患者时发现TRPV3的表达量明显增高。据此，人们认为TRPV3有可能成为治疗瘙痒疾病的一个作用靶点。瘙痒是皮肤科最常见的症状之一，见于多种皮肤病、胆道疾病、甲状腺疾病、肾脏疾病、恶性肿瘤以及艾滋病等多种临床常见疾病。瘙痒程度不尽相同，有的瘙痒可以忍受，有的则自觉剧痒，需要不断抓挠，直至皮肤损伤才稍感减轻；往往晚间加剧，影响患者睡眠。目前，与瘙痒有关的神经通路和分子机制已经逐渐被人们发现，包括组胺依赖的瘙痒通路、组胺非依赖的瘙痒通路及这些通路所依赖的受体、递质、神经等。尽管人们针对瘙痒形成的特点和原因已经专利技术了很多治疗皮肤瘙痒的药物，包括针对组胺依赖的急性瘙痒的抗组胺药物、清除致痒源的洗剂和短暂缓解瘙痒的清凉药物等，但对于非组胺依赖的急性瘙痒和慢性瘙痒在临床上一直缺少理想的皮肤止痒药物。因此，开发疗效更好的止痒药物是有意义的。技术方案本专利技术涉及香豆素类化合物，苯并吡喃酮环3位、或、和、4位被取代，7、或、和、8位为羟基取代。R1、或、和、R2为甲基、氯甲基、三氟甲基、乙羧基、乙酸甲酯基、乙酰基、乙羧基、丁基、苯基、氟、氯、溴中的任意一种或多种。R3、或、和、R4为羟基本专利技术涉及香豆素类化合物，苯并吡喃酮环4位被三氟甲基取代，7、8位为羟基取代。4-三氟甲基-7,8-羟基-苯并吡喃-2-酮(7,8-dihydroxy-4-trifluoromethyl-2H-chromen-2-one)本专利技术涉及香豆素类化合物，它结构是如下任意一种或多种：本专利技术涉及香豆素类化合物的制备。本专利技术涉及香豆素类化合物的制备、后处理及纯化方法。采用连苯三酚、间苯二酚、3-甲氧基邻羟基苯甲醛、或5-溴邻羟基苯甲醛，与乙酰乙酸乙酯衍生物、丙酮二羧酸、或丁酰乙酸乙酯衍生物在浓H2SO4、70％H2SO4、TiCl4、哌啶、TUD的催化条件下生成香豆素类化合物。本专利技术涉及香豆素类化合物的结构，衍生合成的其它同系列化合物的制备及后处理方法。本专利技术涉及香豆素类化合物制备调节瞬时离子通道蛋白TRPV3亚型的组合物。本专利技术涉及香豆素类化合物，苯并吡喃酮环3位、或、和、4位被取代，7、或、和、8位为羟基取代。本专利技术涉及香豆素类化合物，苯并吡喃酮环4位被三氟甲基取代，7、8位为羟基取代。本专利技术涉及香豆素类化合物用于瞬时受体电位离子通道蛋白(transientreceptorpotentialchannels)中的TRPV亚型家族的分子生物学机制研究，通过FlexStation3技术及电生理技术对该类化合物的生物学机制进行系统研究。本专利技术涉及分子生物学方法模型的搭建与实验方法，实验结果及数据分析。本专利技术涉及香豆素类化合物作用于小鼠瘙痒模型。本专利技术涉及香豆素类化合物，苯并吡喃酮环3位、或、和、4位被取代，7、或、和、8位为羟基取代。本专利技术涉及香豆素类化合物，苯并吡喃酮环4位被三氟甲基取代，7、8位为羟基取代。本专利技术涉及香豆素类化合物作用于皮肤瘙痒动物模型的搭建与实验方法，实验结果及数据分析。本专利技术涉及香豆素类化合物作用于制备治疗瘙痒的药物组合物。本专利技术涉及香豆素类化合物，苯并吡喃酮环3位、或、和、4位被取代，7、或、和、8位为羟基取代。本专利技术涉及香豆素类化合物，苯并吡喃酮环4位被三氟甲基取代，7、8位为羟基取代。本专利技术涉及香豆素类化合物作用于制备治疗皮肤瘙痒的药物组合物。本专利技术涉及香豆素类化合物作用于制备治疗组胺依赖的瘙痒、氯喹引起的瘙痒及慢性瘙痒的药物组合物。本专利技术涉及香豆素类化合物的制剂，每制剂单位含有1-200mg的活性化合物。本专利技术涉及香豆素类化合物的制剂，制剂类型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸剂、缓释胶囊剂、冻干粉针剂、注射剂、O/W乳剂型基质软膏剂、W/O乳剂型基质软膏剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
香豆素类化合物，其特征在于：苯并吡喃酮环3位、或、和、4位被取代，7、或、和、8位为羟基取代。
【技术特征摘要】
1.香豆素类化合物，其特征在于：苯并吡喃酮环3位、或、和、4位被取代，7、或、和、8位为羟基取代。
2.根据权利要求1的香豆素类化合物，其特征在于：苯并吡喃酮环4位被三氟甲基取代，7、8位为羟基取代。
3.根据权利要求1的香豆素类化合物，其特征在于：香豆素类化合物的结构，
R1、或、和、R2为甲基、氯甲基、三氟甲基、乙羧基、乙酸甲酯基、乙酰基、乙羧基、丁基、苯基、氟、氯、溴中的任意一种或多种。
R3、或、和、R4为羟基；或；
香豆素类化合物的制备、后处理及纯化方法；或；
衍生合成的其它同系列化合物的制备及后处理方法。
4.香豆素类化合物，其特征在于：它结构是如下任意一种或多种：
5.根据权利要求1或4的香豆素类化合物，其特征在于：采用连苯三酚、间苯二酚、3-甲氧基邻羟基苯甲醛、或5-溴邻羟基苯甲醛，与乙酰乙酸乙酯衍生物、丙酮二羧酸、或丁酰乙酸乙酯衍生物在浓H2SO4、70％H2SO4、TiCl4、哌啶、TUD的催化条件下生成香豆素类化合物。
【专利技术属性】
技术研发人员：付宏征，王克威，张浩，王功新，张碧晨，陈晓玲，黄晓敏，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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