辐射减轻性药物制剂制造技术

本公开涉及式(I)和(II)的化合物、包含所述化合物(单独地或与其它药剂相结合)的组合物及其预防、减轻或治疗a)电离辐射引起的损伤、b)炎症或c)癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】辐射减轻性药物制剂相关申请 本申请要求2013年5月7日提交的美国临时专利申请第61/820,447号的优先权权 益，该申请据此以引用方式整体并入。 关于联邦政府赞助研究或开发的声明 本专利技术是在国立卫生研究院（National Institutes of Health)授予的AI067769 下由政府支持进行的。政府在本专利技术中享有某些权利。 背景 辐射减轻 日本福岛的悲剧性核电站事故导致了严重的放射性碘-131和铯-137泄露并随后 爆发对辐射的广泛暴露恐慌。此外，放射性在全球的使用和储存正快速增加。世界各地使用 数百万个放射性密封源用于合法和有益的商业应用，诸如癌症治疗、食品和血液灭菌、石油 勘探、远程发电、放射造影和科学研究。这些应用使用诸如铯-137、钴-60、锶-90、镅-241、 铱-192、钚-238、钚-239、锔-244、镭-226和锎-252的同位素。在世界各地的这些放射源中， 有许多不再需要并已被弃用或遗弃;其它的得不到妥善的看管，加重被偷窃或破坏的风险。 目前，全世界有成千上万个民用场所存在放射性物质，其中大约5，000个场所含有1，000居 里或更大的放射源（Office of Global Threat Reduction(NA_21).GTRI Strategic Plan，发布日期2007年1 月。955L'Enfant Plaza,Washington，DC 20585· Iliopulos，Ioanna 等人The Office of Global Threat Reduction:reducing the global threat from radiological dispersal devices.2007.JNMM第35卷第3期第36-40页）。在公共安全关注 之外，还有辐射应用的临床意义。 临床放疗之外鉴定和表征保护细胞免受辐射引起的细胞死亡的新化合物也有显 著的相关性。 辐射暴露和损伤的基础是DNA链断裂，这导致遗传不稳定性和DNA缺失，其涉及细 胞死亡、细胞功能病症以及长期后果诸如先天缺陷和癌症。发现能够减轻由放疗、事故或恐怖袭击中的辐射导致的正常组织损伤过程的化合 物具有重要意义。最近以来，可用于辐射暴露的治疗是自由基清除剂，其降低初始辐射引起 的DNA损伤并且就在受到照射前或受到照射时添加效果最好。因此，这些化合物在辐射事件 中不是切实可行的对策。在这种情况下，寻找可在放射性突发事件中保护广大人群的辐射 减轻剂(具有稳健、持久的功效、广泛的特异性和最低的毒性的药剂)具有重要的意义。 专利技术概述 本专利技术提供具有如本文所公开的结构的化合物。优选的化合物是辐射减轻性的， 并因此可用于预防、减轻和治疗辐射损伤以及与暴露于电离辐射相关的其它医学病状。 主题化合物还可以用于治疗或预防炎性疾病以及用于治疗或预防癌症或其它过 度增生病状。 在一个方面，本专利技术提供由通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前 药： 其中： A5为仲胺或叔胺(即，从而形成磺酰胺）；并且 A6为取代或未取代的芳基或杂芳基基团，优选地其中芳基或杂芳基基团具有至少 一个包括硝基取代基的取代基，其例如置于磺酰基远侧的位置。 在某些实施方案中，A5为杂环胺，诸如哌啶环、哌嗪环或吗啉环，而在其它实施方 案中，胺为无环的和/或结合到磺酰基的氮原子不包含在可存在于A5中的任何环中。 在某些实施方案中，本专利技术提供由通式II表示的化合物或其药学上可接受的盐、 酯或前药： 其中： X 为 N或-C(H)-，优选为 N; Y1和Y2各自独立地为低级烷基或Y1和Y2与X-起形成杂环基环系，诸如 其中 X为 N; G选自N或-C(H)-，优选为N; Z不存在或选自取代或未取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基;并且 R4为氢或选自取代或未取代的芳基(例如苯基)和杂芳基，并且 R5和R6各自独立地不存在或为低级烷基。 在其它实施方案中，XJ1和Y2-起形成环系 其中X为-C(H)-，并且 R4选自取代或未取代的芳基（例如苯基）和杂芳基，诸如卤素取代的苯基基团，例 如4-氣苯基或3_氣苯基。在某些实施方案中，Y1和Y2各自为乙基。在某些优选的实施方案中，Y1和Y2-起形成哌嗪环。在某些优选的实施方案中，Z不存在。 在某些实施方案中，式II的化合物具有化合物1-7中其中一个的结构。然而，在本 文所公开的化合物、组合物、用途和方法的某些优选的实施方案中，排除化合物1-12(或甚 至化合物1-12和化合物PI、P2和P3)。 在某些实施方案中，本专利技术的化合物可以为式I或II的化合物的前药，例如，其中 母体化合物中的羟基作为酯或碳酸酯呈现，或母体化合物中存在的羧酸作为酯呈现。在某 些此类实施方案中，前药在体内代谢成活性母体化合物（例如，酯水解成相应的羟基或羧 酸)。 在某些实施方案中，本专利技术的化合物可以为外消旋的。在某些实施方案中，本专利技术 的化合物可以富含一种对映体。例如，本专利技术的化合物可以具有大于30%ee、40% ee、50% 66、60%66、70%66、80%66、90%66或甚至95%或更大的66。在某些实施方案中，本专利技术的 化合物可具有不止一个立构中心。在某些此类实施方案中，本专利技术的化合物可富含一种或 多种非对映体。例如，本专利技术的化合物可具有大于30%de、40%de、50%de、60%de、70%de、 80 % de、90 % de或甚至95 %或更大的de。 在某些实施方案中，本专利技术涉及用式I或II的化合物或其药学上可接受的盐进行 治疗的方法。在某些实施方案中，可富集治疗性制剂以显著提供化合物(例如，式I或II的） 的一种对映体。对映异构增浓的混合物可包含例如至少60mol%，或更优选地至少75、90、95 或甚至99mol %的一种对映体。在某些实施方案中，富含一种对映体的化合物基本上不含另 一种对映体，其中基本上不含意指，例如在组合物或化合物混合物中，所考虑的物质与另一 种对映体的量相比所占的量低于10%、或低于5%、或低于4%、或低于3%、或低于2%、或低 于1 %。例如，如果组合物或化合物混合物包含98克第一对映体和2克第二对映体，则将说其 含有98mol %的第一对映体和仅2 %的第二对映体。 在某些实施方案中，可富集治疗性制剂以显著提供化合物(例如，式I或II的）的一 种非对映体。非对映异构增浓的混合物可包含例如至少60mol%，或更优选地至少75、90、95 或甚至99mol%的一种非对映体。在某些实施方案中，本专利技术涉及用式I或II的化合物或其药学上可接受的盐进行 治疗的方法。在某些实施方案中，可富集治疗性制剂以显著提供化合物(例如，式I或II的） 的一种对映体。对映异构增浓的混合物可包含例如至少60mol%，或更优选地至少75、90、95 或甚至99mol %的一种对映体。在某些实施方案中，富含一种对映体的化合物基本上不含另 一种对映体，其中基本上不含意指，例如在组合物或化合物混合物中，所考虑的物质与另一 种对映体的量相比所占的量低于10%、或低于5%、或低于4%、或低于3%、或低于2%、或低 于1 %。例如，如果组合物或化合物混合物包含98克第一对映体和2克第二对映本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式I的结构的化合物：其中：A5为仲氨基或叔氨基取代基，并且A6为取代或未取代的芳基或杂芳基基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W麦克布赖德，E米切维奇，
申请(专利权)人：加州大学评议会，
类型：发明
国别省市：美国;US