本发明专利技术公开了一类含哌嗪的1,3,4‑噁二唑Mannich碱类化合物及制备与应用。本发明专利技术化合物具有如通式I和II所示的结构式，式中 R1和R2具有权利要求1所定义。本发明专利技术的通式I和通式II化合物具有高效的KARI酶抑制活性，也具有较高的除草活性，特别是对双子叶植物油菜活性显著。同时还具有一定的杀菌活性，对黄瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、苹果轮纹病菌、小麦纹枯病菌、番茄早疫病菌和小麦赤霉病菌等有离体抑制活性，尤其是对小麦纹枯病菌效果显著。本发明专利技术适用于对KARI酶活性的高效抑制，以及对各种作物上草害和菌害的综合防治。
【技术实现步骤摘要】
含哌嗪的1,3,4-噁二唑Mannich碱类化合物及制备与应用
本专利技术属于农用除草、杀菌剂领域，涉及KARI酶抑制剂的合成和应用，具体涉及一种含哌嗪结构的1,3,4-噁二唑Mannich碱类化合物及其制备与应用。
技术介绍
杂草和植物病菌的防治在农、林、牧、副、渔以及公共卫生等各行业的实现过程中非常重要，而农药的使用占有举足轻重的作用。对生态、环境的影响，是新农药创制所面临的必不可少的重要方面，这需要科学家们开发出新的高效、低毒、安全和具有不同作用方式的农药品种。在实践中已证明支链氨基酸的生物合成途径是除草剂分子设计的有效靶点。酮醇酸还原异构酶(keto-acidreductoisomerase，KARI)是植物、微生物体内支链氨基酸生物合成途径中第二步的关键酶，通过抑制KARI的活性，可以阻止支链氨基酸的合成，将其应用于杂草体内则可生物合理设计靶向KARI的除草剂，还可用于设计杀菌剂。迄今为止,所报道的KARI抑制剂种类和数量稀少,主要为Hoe704，IpOHA，环丙烷类（例如CPD），1,2,3-噻二唑类等，然而这些抑制剂对杂草的活性较差，对植物病菌的活性少有报道，因此还有较大的研究空间。1,3,4-噁二唑是一类五元含氮杂环，许多含有其结构的化合物具有广泛生物活性，如杀菌、除草、杀虫等。哌嗪作为重要的药物中间体，可以合成氟哌酸、利福平、氧氟沙星、洛美沙星等，在医药研究领域极为常见。化合物结构中引入哌嗪环往往能够增加药效，还能有效地调节药物的脂水分配系数和酸碱平衡常数增加分子的碱性和水溶性，从而增加分子的活性。本专利技术报道的一类含哌嗪的1,3,4-噁二唑Mannich碱类化合物的制备方法，及其KARI酶抑制活性、除草活性和杀菌活性，这在现有技术中尚未见公开。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含哌嗪的1,3,4-噁二唑Mannich碱类化合物及制备方法与应用。该Mannich碱类化合物具有高效KARI酶抑制活性，可应用于对各种作物上草害和菌害的综合防治。本专利技术提供的含哌嗪的1,3,4-噁二唑Mannich碱类化合物具有如通式I和II所示的结构式：式中：R1是未取代、单取代、多取代的芳基或杂芳基，该单取代基或多取代基是低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、卤素原子、硝基、氰基；杂芳基是含1个或多个N、O、S杂原子的5元环或6元环，包括：呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪；芳基主要是苯基；R2是低级烷基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、嘧啶基、取代嘧啶基、吡啶基、取代吡啶基，所述取代苄基、取代苯基、取代嘧啶基和取代吡啶基上的取代基是低级烷基、低级卤代烷基或卤素原子，所述的取代是单取代或多取代；术语“低级烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；术语“低级烷氧基”为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基；术语“低级卤代烷基”的碳骨架与之所定义的低级烷基中的相同，在此前提下低级卤代烷基是在低级烷基上的氢原子可以部分或全部被卤原子取代；所述的卤素原子为氟、氯、溴或碘。本专利技术的通式化合物I可由如下的方法制备，其中的取代基除特别指明外均如前所限定。将式III化合物与式IV化合物用有机溶剂混匀，加入37%甲醛（HCHO）水溶液，搅拌反应。抽滤出生成的固体或浓缩后抽滤出固体，用有机溶剂重结晶，或直接用该有机溶剂洗涤得式I化合物。反应温度可以为低温至溶剂沸点温度，通常为0oC~78oC；反应时间通常为0.5~3小时；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺；所述式III化合物、式IV化合物、HCHO的摩尔比通常为1∶1~1.15∶2~5。通式III的化合物可以按照文献（Eur.J.Med.Chem.,2010,45,4963.）操作进行制备。通式IV（1-取代哌嗪）的部分化合物有市售。通式IV的部分化合物的制备可以参考文献（J.Chem.Res.,2006,12,809.）中的方法进行。通式化合物II可由如下的方法制备，其中的取代基除特别指明外均如前所限定。将式III化合物与无水哌嗪用有机溶剂混匀，加入37%甲醛（HCHO）水溶液，搅拌反应。抽滤出生成的固体，用有机溶剂重结晶，或直接用有机溶剂洗涤得式II化合物。反应温度可以为低温至溶剂沸点温度，通常为0oC~78oC；反应时间通常为0.5~2小时；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺；所述式III化合物、无水哌嗪、HCHO的摩尔比通常为1∶0.5∶1.5~3。本专利技术的通式I和通式II化合物具有高效的KARI酶抑制活性，也具有较高的除草活性，特别是对双子叶植物油菜活性显著。同时还具有一定的杀菌活性，对黄瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、苹果轮纹病菌、小麦纹枯病菌、番茄早疫病菌和小麦赤霉病菌等有离体抑制活性，尤其是对小麦纹枯病菌效果显著。因此，本专利技术还包括通式化合物用于KARI酶高效抑制剂，以及控制植物草害和菌害的用途。本专利技术还包括以通式I和通式II化合物作为活性组分的除草或杀菌组合物。该除草或杀菌组合物中还包括农业、林业、卫生上可接受的载体。本专利技术提供的一种含哌嗪的1,3,4-噁二唑Mannich碱类化合物具有高效KARI酶抑制活性，可应用于对各种作物上草害和菌害的综合防治。具体实施方式以下结合实施例来进一步说明本专利技术，其目的是能更好地理解本专利技术的内容乃体现本专利技术的实质性特点，因此所举之例不应视为对本专利技术保护范围的限制。这里也特别指出实施例中所涉及的具体实验方法和设备如无特殊说明，均为常规方法或按照制造厂商说明书建议的条件实施，所涉及的试剂无特殊说明均为市售。实施例1化合物01的制备方法步骤1：制备5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇在500mL圆底烧瓶中加入9.00g(71.37mmol)呋喃-2-甲酰肼和300mL无水乙醇，冰浴搅拌条件下，缓慢加入21.66g(285.7mmol)二硫化碳，然后再将4.00g(71.37mmol)KOH分批加入到反应体系中，室温搅拌5分钟后缓慢升温，回流7小时。旋蒸除去溶剂，残余物用水溶解，然后用稀盐酸调节pH至2~3，室温搅拌0.5小时，抽滤，乙醇重结晶，得白色固体8.51g，产率72%。步骤2：制备3-((4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮（01）在50mL圆底烧瓶中，加入0.25g(1.49mmol)5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇，0.37g(1.49mmol)1-(4-氯苄基)哌嗪和15mL无水乙醇，搅拌混匀后加入0.45g(5.55mmol)37%甲醛水溶液，室温搅拌1小时，抽滤，用少量无水乙醇洗涤，干燥，得无色晶体0.41g，产率71%。实施例2化合物06（3,3’-(哌嗪-1,4-二基双亚甲基)双(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮)）的制备方法在50mL圆底烧瓶中，加入0.50g(2.98mmol)5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含哌嗪的1,3,4‑噁二唑Mannich碱类化合物，其特征在于具有如通式I和II所示的结构式：式中：R1是未取代、单取代、多取代的芳基或杂芳基，该单取代基或多取代基是低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、卤素原子、硝基、氰基；杂芳基是含1个或多个N、O、S杂原子的5元环或6元环，包括：呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪；芳基主要是苯基；R2是低级烷基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、嘧啶基、取代嘧啶基、吡啶基、取代吡啶基，所述取代苄基、取代苯基、取代嘧啶基和取代吡啶基上的取代基是低级烷基、低级卤代烷基或卤素原子，所述的取代是单取代或多取代；所述的低级烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的低级烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基；所述的低级卤代烷基的碳骨架与之所定义的低级烷基中的相同，在此前提下低级卤代烷基是在低级烷基上的氢原子可以部分或全部被卤原子取代；所述的卤素原子为氟、氯、溴或碘。
【技术特征摘要】
1.一种含哌嗪的1,3,4-噁二唑Mannich碱类化合物，具有如通式I和II所示的结构式：其特征在于：R1是2-氟苯基、3,4,5-三甲氧基-2-硝基苯基、呋喃-2-基、吡啶-3-基；R2是苄基、4-氯苄基、2,4-二氯苄基、苯基、吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4,6-二甲基嘧啶-2-基。2.权利要求1所述的含哌嗪的1,3,4-噁二唑Mannich碱类化合物的制备方法，其特征在于将式III化合物与式IV化合物用有机溶剂混匀，加入37%甲醛水溶液，搅拌反应；反应温度为0℃~78℃；反应时间为0.5~3小时，反应完成后，将生成的固体抽滤或浓缩后抽滤，固体用有机溶剂重结晶，或直接用该有机溶剂洗涤得式I化合物，反应式如下：式中R1、R2具有权利要求1所定义；所述式III化合物、式IV化合物、甲醛的摩尔比为1∶1~1.15∶2~5。3.权利要求1所述的含哌嗪的1,3,4-噁二唑Mannich碱类化合物的制备方法，其特征在于将...
【专利技术属性】
技术研发人员：王宝雷，李正名，张燕，张丽媛，张晓，李永红，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12
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