一种氟代糖苷衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氟代糖苷衍生物及其制备方法，氟代糖苷衍生物是以缩水内醚糖化合物为底物，在四烷基氟化铵/氟氢化钾复合氟化剂作用下，进行分子内亲核取代反应，即得；该方法操作简单，反应条件温和、成本低、副产物少、收率高，满足工业化生产要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种氟代糖苷衍生物，以及高效合成氟代糖苷衍生物的方法，属于糖 类杂环化合物合成领域。
技术介绍
近年来，含氟药物的研究取得了令人瞩目的成功。基于氟的特殊效应，在药物设计 中氟的引入已成为糖类药物中重要的修饰手段。在氟代糖中，由于氟取代了糖上的羟基，虽 然C-F和C-OH在键长和极性上相差不多，但却改变了氢键的性质，表现在对酶的相互影响， 对抗体的结合能力不同。氟代糖的化学及生物化学特性已使它们成为抗肿瘤、抗病毒及肿 瘤诊断方面的重要药物。目前已有多个用于疾病检测或者治疗的氟代糖的药物上市。具有 典型代表如下：2--2-脱氧葡萄糖是经典的PET-CT的显影剂，被应用于癌症、心血管疾 病及老年痴呆等重大疾病的检测。2013年上市的氟代核苷类药物索非布韦（sofosbuvir)是 丙肝病毒RNA聚合酶的抑制剂，2014年的销售额为103亿美元S为新的"重镑炸弹"药物。氟 代的另一核苷类似物吉西他滨(Gemcitabine)也是治疗恶性肿瘤的一线药物。 。 近年来氟代糖已在糖类药物新药创制中扮演重要的角色，该类化合物的合成，关 键的问题是糖上羟基的氟化。由于氟离子的亲核能力低，并会诱发消除等副反应。因而造成 反应复杂、收率低。因此，探索简便、温和并且高效氟化方法合成氟代糖是及其必要的。
技术实现思路
针对现有的技术存在的缺陷，本专利技术的一个目的是在于提供一种新型结构的氟代 糖药物中间体化合物，为糖类药物的合成提供了新的原料途径。 针对现有的氟代糖苷制备方法存在副反应高，氟化试剂昂贵、且稳定性差，氟化效 率低、反应条件苛刻等缺陷，本专利技术的另一个目的是在于提供一种操作简单，反应条件温 和、成本低、副产物少、收率高制备所述氟代糖苷衍生物的方法。 为了实现上述技术目的，本专利技术提供了一种氟代糖苷衍生物，具有式1或式2结构： 其中， R1为苄基、苯甲酰基或氢原子； X为甲氧基、苯氧基、对甲基苯硫基、异丙基硫基、乙基硫基或辛基硫基； XdPX2各自独立选至氢或氟。优选的方案，氟代糖苷衍生物为 本专利技术还提供了一种氟代糖苷衍生物的方法，该方法是以缩水内醚糖化合物为底 物，在四烷基氟化铵/氟氢化钾复合氟化剂作用下，进行分子内亲核取代反应，即得； 所述的缩水内醚糖化合物具有式3或式4结构：其中， R1为苄基、苯甲酰基或氢原子； X为甲氧基、苯氧基、对甲基苯硫基、异丙基硫基、乙基硫基或辛基硫基。 优选的方案，四烷基氟化铵、氟氢化钾和缩水内醚糖化合物的摩尔量比为1~4:1: 1;最优选为2:1:1。 进一步优选的方案，四烷基氟化铵为四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丁基氟化 铵;最优选为四丁基氟化铵。优选的方案，亲核取代反应是在70~140°C下反应2~5h。本专利技术的亲核取代反应无需采用溶剂，后处理过程简单。 本专利技术的氟代糖苷衍生物的具体合成方法:将缩水内醚糖化合物、四丁基氟化铵、 氟氢化钾，在隔绝空气环境下加入反应釜中，然后将反应釜放入油浴中在70~140°C下反应 2~5h;反应结束后，将反应液冷却至室温，以乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸氢钠和水洗;有 机层干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离，即得。 本专利技术的氟代糖苷衍生物合成路线如下：相对现有技术，本专利技术的技术方案带来的有益技术效果： 1、本专利技术的技术方案中采用的氟化试剂相对稳定、价格便宜，且氟化效果高，适用 于各种不同反应条件。 2、本专利技术的氟代糖苷衍生物通过一锅法即可实现合成，方法简单，消除副反应少， 具有较好的选择性，氟化产物收率高，反应条件温和。 3、本专利技术的氟代糖苷衍生物为糖类药物提供了新的原料途径，具有广泛的应用价 值。【具体实施方式】下列实施例旨在进一步说明本
技术实现思路
，而不是限制本专利技术权利要求的保护范 围。 实施例1首先参考文献以全乙酰葡萄糖为原料经五步反应合成内醚糖（la)，然后将TBAF · 3H20 (1 · 26g，4mmol，2eq)，KHF2( 156mg，2mmol，leq)，缩水内酿糖化合物la(712mg，2mmol， lequiv)在隔绝空气条件下加入反应釜中；然后将反应釜放入油浴中在70°C下反应2h;反应 结束后，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯（50mL)稀释，再用饱和碳酸氢钠（IOmL)和水 (5mL)洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶快速柱层析分离，即得单 一氟代产物 l(624mg，1.66mmol)。化合物1:产率83%，1!1匪1?(4001泡，〇0(：13):37.48-7.37(111，6!1)，7.15((1，了 = 7.9Hz，2H)，5.64(s，lH)，5.18(bd，J = 32·3Ηζ，1Η，Ηι)，4.87(dd，lH，J = 3.6，44.5Hz ,H2)， 4.39-4.34(m,2H,Heand H3) ,4.02-3.92(m,2H,H4and Hs) ,3.89-3.84(m, IH1H6) ,2.42(d, 1H, J=1.5Hz，0H) ,2.35(s，3H,CH3) ;13C NMR(100MHz,CDCl3) :δ138· I (CAr) ,136.9(CAr) ,132.1 (CAr) ,129.9(CAr) ,129.4(CAr) ,128.4(CAr) ,126.1 (CAr) ,102.2(Cy), 90.9(d J= 176.5Hz, C2),84.2(d ,J=18.4Hz,Ci) ,76.2(C4) ,68.9(Ce) ,67.2(d ,J = 29.5Hz,C3) ,66.4(C5) ,21.1 (CH3) ；HRMS(ESI): calcd. for C20H2IFNaO4S+332.1640,found 332.1648. 对比实施例1其它条件都和实施例1 一样，不同之处将反应釜放入油浴中在160°C下反应2h;最 终只得到消除产物laa(570mg，1.6mmol)。 1H MMR(400MHz，CDC13) :δ7·50-7·47(πι，2Η)，7.40-7.37(m，3H)，7.35(d，2H，J = 8.1Hz) ,7.15(d,2H,J = 8.0Hz) ,5.65(s,lH) ,5.17(d,lH,J = 5.8Hz,H2) ,4.43(dd,lH J = 5.3,10.6Hz,He) ,4.31-4.25(m, 2H,H3 ,Hs), 3.89-3.83(m, 2H,H4 and He) ,2.47(d, IH J = 1.5Hz，0H)，2.35(s，3H，CH3);13C NMR(125MHz，CDC13) :δ153·6((：ι)，138·3，136·9，132·4, 130.0,129.4,128.4,127.6,126.2,102.8(C 2), 101.7,77.5(C4) ,68.4(Ce) ,65.8(C5) ,61.5 (C3),21.2(CH3)； 对比实施例2其它条件都和实施例1一样，不同之处将TBAF · 3H20代替四烷基氟化铵/氟氢化钾 复合氟化剂，在密闭环境下加入反应釜反应，在70°C下反应2h，无氟代产物生成，回收原料 (406mg)，得到消除产物laa(270mg)，N本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟代糖苷衍生物，其特征在于：具有式1或式2结构：其中，R1为苄基、苯甲酰基或氢原子；X为甲氧基、苯氧基、对甲基苯硫基、异丙基硫基、乙基硫基或辛基硫基；X1和X2各自独立选至氢或氟。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：严楠，廖维林，胡祥国，刘德永，雷志伟，郭晓红，熊斌，
申请(专利权)人：江西师范大学，
类型：发明
国别省市：江西;36