作为ALX受体激动剂的苯并咪唑基‑甲基脲衍生物制造技术

本发明专利技术是关于式(I)的苯并咪唑基‑甲基脲衍生物，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是关于式(I)的苯并咪唑基-甲基脲衍生物及其作为药物的用途。本专利技术还涉及相关方面，包括制备化合物的方法、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物，且尤其为其作为ALX受体激动剂的用途。ALXR(别名脂氧素A4受体、FPRL1、FPR2；已在WO2003/082314中揭示其核苷酸序列SEQIDNO:1及氨基酸序列SEQIDNO:2)为G蛋白偶合受体家族的成员。发现ALXR可响应于高浓度的甲酰基-甲硫胺酸-白胺酰基-苯丙胺酸肽介导钙移动。此外，发现脂质代谢物、脂氧素A4(LXA4)及其类似物以高亲和力结合ALXR且在ALXR转染细胞中增加二十碳四烯酸生产及G蛋白活化(Chiang等人,Pharmacol.Rev.,2006,58,463-487)。已在疾病的各种动物模型中评估LXA4的作用；且已证实LXA4具有有效消炎及促消退活性。其中LXA4或衍生物或稳定类似物展现活体内活性的疾病模型为例如皮肤发炎、背侧气囊、局部缺血/再灌注损伤、腹膜炎、结肠炎、系膜增生性肾炎、胸膜炎、哮喘、囊肿性纤维化、败血症、角膜损伤、血管生成、牙周炎、角叉菜胶诱发的痛觉过敏及移植物抗宿主疾病(GvHD)(Schwab及Serhan,CurrentOpinioninPharmacology,2006,414-420)。脂氧素A4抑制人类纤维母细胞样滑膜细胞中的IL-6表现(Sodin-Semrl等人,IntJImmunopatholPharmacol(2004)17:15-25)，且稳定FPR2激动剂BML-111降低胶原蛋白诱发的关节炎的严重程度(Zhang等人,(2008)InflammRes57:157-162)，证实可能在类风湿性关节炎的治疗中使用FPR2激动剂。当用稳定脂氧素A4治疗时，具有急性肺损伤(ALI)的小鼠显示减少的肺部炎症(Jin等人,(2007)AnesthAnalg104:369-377)。已描述重度哮喘中的较低脂氧素A4含量(Celik等人,(2007)ClinExpAllergy37:1494-1501；Planaguma等人,(2008)AmJRespirCritCareMed178:574-582)及通过稳定脂氧素A4类似物对动物模型中的哮喘反应的改良(Levy等人,(2002)NatMed8:1018-1023；Levy等人,(2007)FASEBJ21:3877-3884)。在囊肿性纤维化中显示，肺部脂氧素A4的含量在囊肿性纤维化患者肺中及在疾病动物模型中均降低(Karp等人,(2004)NatImmunol5:388-392)；用稳定脂氧素类似物治疗可改良患病的肺内的炎症细胞积聚且降低相同动物中的体重损失(Karp等人,(2004)NatImmunol5:388-392)。用脂氧素A4局部治疗可增加再上皮形成且减少干燥角膜表面的炎症(Gronert,(2005)ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids73:221-229；Gronert等人,(2005)JBiolChem280:15267-15278)，证实可能在干燥性角膜结膜炎的治疗中使用FPR2激动剂。经口施用脂氧素A4类似物可降低发炎性肠道疾病的小鼠模型中的结肠炎的严重程度(Gewirtz等人,(2002)EicosanoidsandotherBioactiveLipidsinCancer,Inflammation,andRadiationInjury,KluwerAcademic/PlenumPublishers,229-236)。ALXR亦经鉴别为包括如下的各种肽的功能性受体：普里昂(prion)蛋白片段、衍生自人类免疫缺乏病毒(HIV)-1LAI病毒株的gp120的肽、及类淀粉-β1-42(Ab42)(关于综述，参见Le等人,ProteinPeptLett.,2007,14,846-853)，且已表明以数种关键方式参与阿兹海默氏病(Alzheimer'sDisease，AD)的发病机制(Yazawa等人,FASEBJ.,2001,15,2454-2462)。活化巨噬细胞及小神经胶质细胞上的ALXR可引发G蛋白介导的信号传导级联，其增加定向细胞迁移、吞噬及介体释放。此等事件可解释以下现象：单核细胞募集于过度产生及积聚Ab42的AD脑的患病区域中的老年斑附近。尽管组织损伤部位处的白血球积聚可视为一种旨在清除有害因子(noxiousagent)的先天性宿主反应，但经活化的单核吞噬细胞亦释放各种可能对神经元有毒的物质(诸如超氧阴离子)。因此，ALXR可能会介导AD脑中由Ab42引起的促炎反应且加剧疾病进展。此外，人体肽为关于FPR2的高亲和力配位体且在阿兹海默氏病模型中为神经保护性的(Mamiya等人,(2001)BrJPharmacol134:1597-1599；Ying等人,(2004)JImmunol172:7078-7085；Miao等人,(2008)Neuropeptides42:557-567)。ALXR激动剂的生物性质包括(但不限于)单核细胞/巨噬细胞/微神经胶质细胞/树突状细胞迁移/活化、嗜中性白血球迁移/活化、调节淋巴细胞活化、增殖及分化、调节炎症、调节细胞因子产生及/或释放、调节促发炎介体产生及/或释放、调节免疫反应。本专利技术提供苯并咪唑基-甲基脲衍生物，其为人类ALX受体的非肽激动剂。对于人类ALX受体具有激动活性的其他脲衍生物已揭示于WO2005/047899、WO2013/062947、WO2013/070600及WO2013/071203中。不同苯并咪唑基-甲基衍生物已揭示于WO2003/076432、WO2004/007459及WO2005/035551中，其分别用作CGRP受体拮抗剂、香草精类VR1受体调节剂及磷酸酶调节剂。该等化合物适用于预防或治疗对调节ALX受体有反应的疾病，诸如发炎性疾病、阻塞性气管疾病、过敏性病况、HIV介导的反转录病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、普里昂介导的疾病及类淀粉介导的病症(尤其阿兹海默氏病)；另外，其适用于预防或治疗自体免疫疾病及调节免疫反应(尤其由疫苗接种引发的免疫反应)。下文呈现本专利技术的各种实施例：1)本专利技术是关于式(I)化合物，其中n表示0、1、2、3或4；D表示＝N-或＝C(R5)-；E表示＝N-或＝C(R4A)-；R9表示(C1-C4)烷基或卤素；R1表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、氰基或卤素；R2及R3彼此本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物，其中n表示0、1、2、3或4；D表示＝N‑或＝C(R5)‑；E表示＝N‑或＝C(R4A)‑；R9表示(C1‑C4)烷基或卤素；R1表示(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)氟烷基、(C1‑C4)氟烷氧基、氰基或卤素；R2及R3彼此独立地表示氢或甲基；或R2及R3与其所连接的碳原子一起形成单环(C3‑C5)环烷基环；R4及R4A彼此独立地表示氢、(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)氟烷基、氰基、硝基或卤素；R5表示氢或卤素；R6表示氢或甲基；R7表示氢、(C1‑C4)烷基或羟基‑(C1‑C4)烷基；R8表示单或双环(C3‑C8)环烷基，该基团未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、羟基、羟基‑(C1‑C4)烷基、卤素、‑COR10及未经取代或经以下单取代或二取代的苯基：(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)氟烷基、卤素或‑COOR11；单或双环杂环基，该基团未经取代；在氮原子处经以下单取代：(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)氟烷基、(C1‑C4)烷基‑羰基、(C1‑C4)烷基‑磺酰基、苯基‑(C1‑C4)烷基、单环(C3‑C6)环烷基或‑COOR11；在碳原子处经氟或氧代基单取代或二取代；或经甲基单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；单环(C5‑C6)环烯基；部分饱和双环芳基或部分饱和双环杂芳基，这些基团独立地未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：(C1‑C4)烷氧基及羟基；苯基，该基团未经取代或经(C1‑C4)烷氧基单取代；单环杂芳基，该基团未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：(C1‑C4)烷基、单环(C3‑C6)环烷基、未经取代的单环杂芳基、苯甲基及苯基，其中该苯基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)氟烷氧基及卤素；(C4‑C6)烷基；或(C1‑C4)烷基，其经选自基团X的取代基单取代；经选自基团Y的取代基单取代；经一个选自基团X的取代基及一个选自基团Y的取代基二取代；或经一个单环杂环基及一个选自基团Y的取代基二取代；其中X表示(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)氟烷基、氰基、羟基、二甲基氨基、‑COOR11或‑CONH2；Y表示单环(C3‑C6)环烷基，该基团未经取代或经羟基或苯基单取代；单环杂环基，该基团未经取代或在氮原子处经以下单取代：(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷基‑羰基或‑COOR11；部分饱和双环芳基或部分饱和双环杂芳基；芳基，该基团未经取代或经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C3)烷氧基‑(C1‑C2)烷基、单环杂环基‑(C1‑C2)烷基、单环杂芳基‑(C1‑C2)烷基、(C1‑C4)氟烷基、(C1‑C4)氟烷氧基、氰基、卤素、‑COOR11及双‑[(C1‑C2)烷基]‑氨基‑(C1‑C2)烷基；或苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基；或杂芳基，该基团未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：(C1‑C4)烷基、单环(C3‑C6)环烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)氟烷基、(C1‑C4)氟烷氧基、(C1‑C4)氟烷氧基‑(C1‑C2)烷基、卤素、单环杂环基及未经取代或经(C1‑C4)烷氧基单取代的苯基；或R7及R8与其所连接的氮原子一起形成单或双环杂环基，该基团未经取代；或在氮原子处经以下单取代：(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷基‑羰基或‑COOR11；R10表示羟基、(C1‑C4)烷氧基或氨基；及R11表示(C1‑C4)烷基；或该化合物的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.09 IB PCT/IB2013/0565301.一种式(I)化合物，
其中
n表示0、1、2、3或4；
D表示＝N-或＝C(R5)-；
E表示＝N-或＝C(R4A)-；
R9表示(C1-C4)烷基或卤素；
R1表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、氰基或卤素；
R2及R3彼此独立地表示氢或甲基；或R2及R3与其所连接的碳原子一起形成单环(C3-C5)
环烷基环；
R4及R4A彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、氰基、硝基或
卤素；
R5表示氢或卤素；
R6表示氢或甲基；
R7表示氢、(C1-C4)烷基或羟基-(C1-C4)烷基；
R8表示
单或双环(C3-C8)环烷基，该基团未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选
自由以下组成的群：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C4)烷基、卤素、-COR10及未
经取代或经以下单取代或二取代的苯基：(C1-C4)烷基、(C1-C4)氟烷基、卤素或-COOR11；
单或双环杂环基，该基团未经取代；在氮原子处经以下单取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)氟
烷基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C4)烷基-磺酰基、苯基-(C1-C4)烷基、单环(C3-C6)环烷基或-
COOR11；在碳原子处经氟或氧代基单取代或二取代；或经甲基单取代、二取代、三取代、四取
代或五取代；
单环(C5-C6)环烯基；
部分饱和双环芳基或部分饱和双环杂芳基，这些基团独立地未经取代或经单取代或二
取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：(C1-C4)烷氧基及羟基；
苯基，该基团未经取代或经(C1-C4)烷氧基单取代；
单环杂芳基，该基团未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组
成的群：(C1-C4)烷基、单环(C3-C6)环烷基、未经取代的单环杂芳基、苯甲基及苯基，其中该
苯基未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：(C1-C4)烷基、
(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷氧基及卤素；
(C4-C6)烷基；或
(C1-C4)烷基，其经选自基团X的取代基单取代；经选自基团Y的取代基单取代；经一个选
自基团X的取代基及一个选自基团Y的取代基二取代；或经一个单环杂环基及一个选自基团
Y的取代基二取代；
其中
X表示(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、氰基、羟基、二甲基氨基、-COOR11或-CONH2；
Y表示
单环(C3-C6)环烷基，该基团未经取代或经羟基或苯基单取代；
单环杂环基，该基团未经取代或在氮原子处经以下单取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-
羰基或-COOR11；
部分饱和双环芳基或部分饱和双环杂芳基；
芳基，该基团未经取代或经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组
成的群：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、单环杂环基-(C1-C2)烷
基、单环杂芳基-(C1-C2)烷基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、氰基、卤素、-COOR11及双-
[(C1-C2)烷基]-氨基-(C1-C2)烷基；或苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基；或
杂芳基，该基团未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组成的
群：(C1-C4)烷基、单环(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、(C1-
C4)氟烷氧基-(C1-C2)烷基、卤素、单环杂环基及未经取代或经(C1-C4)烷氧基单取代的苯基；
或R7及R8与其所连接的氮原子一起形成单或双环杂环基，该基团未经取代；或在氮原子
处经以下单取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-羰基或-COOR11；
R10表示羟基、(C1-C4)烷氧基或氨基；及
R11表示(C1-C4)烷基；
或该化合物的盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中：
R1表示(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)氟烷基；
或该化合物的盐。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的式(I)化合物，其中
R2表示氢；
或该化合物的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其中：
R8表示单或双环(C3-C8)环烷基，该基团未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独
立地选自由以下组成的群：(C1-C4)烷基、羟基、羟基-(C1-C4)烷基、氟及-CONH2；
或该化合物的盐。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其也是式(II)化合物，
其中
n表示0、1或2；
R9表示(C1-C4)烷基或卤素；
R1表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基或卤素；
R3表示氢或甲基；
R4表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、氰基或卤素；
R8表示
单或双环(C3-C8)环烷基，该基团未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选
自由以下组成的群：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基-(C1-C4)烷基、氟及-COR10，其中
该单或双环(C3-C8)环烷基是选自环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基及双环[2.2.2]辛基；
单或双环杂环基，该基团未经取代；在氮原子处经以下单取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)氟
烷基、苯基-(C1-C4)烷基或单环(C3-C6)环烷基；或在碳原子处经氟单取代或二取代；其中该
单或双环杂环基是选自吡咯啶基、哌啶基及1-氮杂双环[2.2.2]辛基；
部分饱和双环芳基，该基团未经取代或经(C1-C4)烷氧基单取代或二取代；
单环杂芳基，该基团经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：(C1-
C4)烷基、单环(C3-C6)环烷基及苯基；其中该单环杂芳基是选自异噁唑基及吡唑基；或
(C1-C4)烷基，其经选自基团Y的取代基单取代；经一个选自基团X的取代基及一个选自
基团Y的取代基二取代；或经一个吗啉基及一个选自基团Y的取代基二取代；
其中
X表示(C1-C4)烷氧基、羟基或-CONH2；
Y表示
苯基，该基团未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：
(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、单环杂环基-(C1-C2)烷基、单环
杂芳基-(C1-C2)烷基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、氰基、卤素及双-[(C1-C2)烷基]-氨
基-(C1-C2)烷基；或
杂芳基，该基团未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组成的
群：(C1-C4)烷基、单环(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、(C1-
C4)氟烷氧基-(C1-C2)烷基、卤素、单环杂环基及未经取代或经(C1-C4)烷氧基单取代的苯基；
及
R10表示(C1-C4)烷氧基或氨基；
或该化合物的盐。
6.根据权利要求5所述的式(II)化合物，其中
R4表示氢或卤素；
或该化合物的盐。
7.根据权利要求5或6中任一项所述的式(II)化合物，其中
R8表示单或双环(C3-C8)环烷基，该基团未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独
立地选自由以下组成的群：(C1-C4)烷基、羟基、羟基-(C1-C4)烷基、氟及-CONH2；
或该化合物的盐。
8.根据权利要求5或6中任一项所述的式(II)化合物，其中
R8表示(C1-C4)烷基，其经选自基团Y的取代基单取代；经一个选自基团X的取代基及一
个选自基团Y的取代基二取代；或经一个吗啉基及一个选自基团Y的取代基二取代；
其中
X表示(C1-C4)烷氧基、羟基或-CONH2；且
Y表示
苯基，该基团未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：
(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、单环杂环基-(C1-C2)烷基、单环
杂芳基-(C1-C2)烷基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、氰基、卤素及双-[(C1-C2)烷基]-氨
基-(C1-C2)烷基；或
杂芳基，该基团未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组成的
群：(C1-C4)烷基、单环(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、(C1-
C4)氟烷氧基-(C1-C2)烷基、卤素、单环杂环基及未经取代或经(C1-C4)烷氧基单取代的苯基；
或该化合物的盐。
9.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其也是式(V)化合物，
其中
n表示0、1或2；
R9表示甲基或氟；
R1表示甲基、乙基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、氯或溴；
R3表示氢或甲基；
R4表示氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、氟、氯或溴；及
R8表示4-羟基-环己基、4-羟基-4-甲基-环己基、4-羟基甲基-环己基、4-(2-羟基乙基)-
环己基、双环[2.2.1]庚-2-基或4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基；
或该化合物的盐。
10.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是选自由以下组成的群：
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(反-4-羟基环己基)
脲；
1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-环戊基脲；
(R)-1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(环戊-3-烯-1-基)
脲；
(R)-1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4,4-二氟环己基)
脲；
(R)-1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-环己基脲；
(1R*,2S*)-2-(3-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲基)环
己烷甲酰胺；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-((1R,2S)-2-羟基环
戊基)脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-((1S*,2S*)-2-羟基
环己基)脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(双环[2.2.1]庚-2-
基)脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(1,2,3,4-四氢萘-1-
基)脲；
(1R*,2S*)-2-(3-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲基)环
己烷甲酸乙酯；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(8-甲氧基-1,2,3,4-
四氢萘-2-基)脲；
(R)-1-(2-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-3-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-
(4-甲氧基苯基)乙基)脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-((1S*,2S*)-2-(羟基
甲基)环己基)脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-((1S*,2R*)-2-(羟基
甲基)环己基)脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-溴苯基)乙基)-3-(反-4-羟基环己基)脲；
1-((R)-1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(反-4-羟基环
己基)脲；
1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(3-羟基环己基)脲；
(R)-1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-(异丙氧基甲基)
苯甲基)脲；
(R)-1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-(N-吗啉基
(morpholino)甲基)苯甲基)脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(1-甲氧基-3-苯基
丙-2-基)脲；
1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-(羟基甲基)环己基)
脲；
(R)-1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-环戊基脲；
1-(2-(4-溴苯基)-1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-3-(反-4-羟基环己基)脲；
1-(反-4-羟基环己基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-
基)乙基)脲；
1-(反-4-羟基环己基)-3-((R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-
基)乙基)脲；
1-(反-4-羟基环己基)-3-((R)-1-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯
基)乙基)脲；
1-((R)-1-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(反-4-羟基环
己基)脲；
(R)-1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2,2,6,6-四甲基哌
啶-4-基)脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(奎宁环-3-基)脲；
(R)-1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(1-环己基哌啶-4-
基)脲；
(R)-1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(环戊基甲基)脲；
3-(3-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲基)吡咯啶-1-甲酸
叔丁酯；
(R)-1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(1-苯乙基哌啶-4-
基)脲；
1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-(2-羟基乙基)环己基)
脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-((1R,2R)-2-羟基环
戊基)脲；
(R)-3-(3-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲基)吡咯啶-1-
甲酸叔丁酯；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-氯苯基)乙基)-3-(反-4-羟基环己基)脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-((R)-哌啶-3-基)脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-((S)-哌啶-3-基)脲；
1-((R)-2-(4-溴苯基)-1-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-3-(反-4-羟基环己基)
脲；
1-(反-4-羟基环己基)-3-((R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-
基)乙基)脲；
1-((R)-1-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(反-4-羟基
环己基)脲；
(R)-1-(1-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2,2,6,6-四
甲基哌啶-4-基)脲；
1-((R)-1-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(奎宁环-3-
基)脲；
(1R*,2R*)-2-(3-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)脲基)环
己烷甲酸乙酯；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-((3S*,4R*)-3-氟哌
啶-4-基)脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-((3S*,4S*)-3-氟哌
啶-4-基)脲；
(R)-1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-羟基双环[2.2.2]
辛-1-基)脲；
1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-3-(反-4-羟基环己基)
脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-((1R*,3S*)-3-羟基
环戊基)脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-((1S*,3S*)-3-羟基
环戊基)脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(反-4-羟基-4-甲基
环己基)脲；
1-((R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(反-4-羟基环
己基)脲；
(R)-1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(1-(2,2-二氟乙基)
哌啶-4-基)脲；
1-((R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(-1-(2,2-二氟乙基)
哌啶-3-基)脲；
1-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-溴-...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥利维尔·考米波夫，塞尔文·库恩，泽维尔·莱罗尔，达维德·波齐，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH