复合物制造技术

本发明专利技术涉及组合物，其包括(i)活性剂，其中该活性剂在预定pH下带电荷；(ii)聚合物，其中该聚合物在预定pH下带与活性剂相反的电荷；以及(iii)复合物，其包括在预定pH下静电结合在一起的该肽和聚合物。在一些实施例中，该活性剂是肽，比如，包括MAPKAP激酶II抑制肽，并且在一些实施例中，该肽包括细胞穿透肽。在另外的实施例中，本公开提供了用于通过对有需要的主体给予有效量的本公开组合物，治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】复合物 巧关申请 本申请要求2013年4月11日提交的序列号为61/811078的美国临时专利申请的 优先权，该临时专利申请的全部公开内容通过引用并入本文中。 政府利益本公开的主题已获得美国政府的基金支持（基金号11SDG4890030)，已被美国屯、 脏协会（AmericanHeartAssociation)授予基金（编号1R21HL110056-01)，已由美国国立 卫生研究院（化tionalInstitutesofHealth)授奖和并授予DGE-090966号奖学金，已由 美国国家科学基金会授奖。美国政府具有本专利技术的一些权利。
本公开的主题设及复合物（polyplexes)。具体地，本公开的主题设及包括复合物 的组合物（composition),该复合物包括带相反电荷的聚合物（polymer)和活性剂（active agent)，其中活性剂可W是肤（peiptide)。
技术介绍
与合成小分子相比，肤对于更特效和/或更强效的药物的开发具有显著的潜力。 然而，运输屏障（deliverybarrier)限制了基于肤的药物的转化（translation)。例如， 肤通常具有较大的分子量，并且比小分子药物更加亲水，抑制了肤直接穿过细胞膜扩散的 能力。因此，肤通过胞内体途径（endosomalpathway)被内在化，运通常导致针对在溶酶体 中降解的囊泡的截留（entrapment),或导致对被胞吐（exo巧tosis)至细胞之外的囊泡的 再循环。实际上，低效的细胞穿透性（cellpenetration)和较差的细胞内药物代谢动力 学一直是肤治疗剂（P巧tidetherapeutics)在广泛临床转化上的主要限制，另外在其特异 性、安全性和易于制造的基础上，亟需用于打断细胞内的蛋白质-蛋白质相互作用的药物。例如，MAPKAP激酶II抑制肤（MAPKAPKinaseIIinhibito巧peptide,W下 简称MK2i)是具有作为药物的显著潜力的肤。MAPKAP激酶II(W下简称MK2)信号传递 (signaling)发生在血管平滑肌细胞中（VSMC)。MK2的激活导致血管收缩和病理的VSMC增 殖、迁移、过量的ECM生成，运导致移植物（graft)阻塞。因而认为MK2i在理论上减少人的 隐静脉化SV)中的血管收缩W及随后的内膜增生。 对此，MK2的信号传递通常由环境和机械应力（比如，在外科移植期间植入移植物 时所经历的）触发。因此，虽然采用自体导管的冠状动脉旁路移植术仍然是多血管冠状动 脉屯、脏疾病的标准疗法，但运些隐静脉移植物中的近一半由于内膜增生而在前18个月之 内失败。然而，由于现有组合物中的肤通常被隔离在内溶酶体的囊泡之内，该囊泡被转运来 用于胞吐或溶酶体降解，现有的运输MK2iW治疗移植物所造成的内膜增生的方法一直没 能成功。 所W，亟需改进的组合物，W及对有需要的主体给予活性剂（具体地，肤）的方法。
技术实现思路
[000引本
技术实现思路
描述了本公开主题的数个实施例，并且在许多情况下列出了运些实施 例的变化和排列。本
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仅仅是各种各样的实施例的示例。提及给定实施例的一个或 多个代表性特征同样地是示例性的。此实施例通常可能具有或不具有所被提及的特征；同 样地，无论是否在本
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中被列出，那些特征可被应用于本公开主题的其他实施例。为 避免过多重复，本
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并未列出或提出所有可能的特征组合。 在一些实施例中，本公开主题提供了一种组合物，其包括（i)活性剂，其中该活性 剂在一预定抑下带电荷，和（ii)聚合物，其中该聚合物在预定抑下带与活性剂相反的电 荷。在一些实施例中，在预定抑下活性剂和聚合物之间形成静电键，在一些实施例中，被键 合的活性剂和聚合物被称为复合物。在一些实施例中，该预定抑在约6. 5至约8之间。此 夕F，在一些实施例中，活性剂（例如，肤）和聚合物之间的静电键在一活化抑(activation pH)下被打断，该活化抑可W是低于预定抑的或约低于6. 5。 在一些实施例中，在预定抑下，活性剂是阳离子，而聚合物是阴离子；而在其他实 施例中，在预定pH下，活性剂是阴离子，而聚合物是阳离子。在一些实施例中，活性剂包括 肤（比如，MAPKAP激酶II抑制肤）。在其他实施例中，该肤包括选自SE化ID.N0S: 1-4中的 一个或多个序列。在一些实施例中，组合物可进一步包括第二活性剂（比如，肤、多核巧酸 及其组合），在一些实施例中该第二活性剂包括siRNA、DNA及其组合。 在一些实施例中，该组合物包括聚合物，该聚合物包括聚（(C1-C6)烷基-丙締酸） (poly((Cl-C6)a化}d-ac巧lieacid))、聚（(C1-C6)烷基-甲基丙締酸）（poly((Cl-C6) a化}d-methac巧lieacid))、聚（(C1-C6)烷基-乙基丙締酸）（poly((Cl-C6) alk}d-ethaciTlicacid))或其组合。在某些实施例中，该聚合物包括聚丙基丙締酸 (poly(p;ropylacrylicacid),PPAA)。示例性的聚合物还可进一步包括亲水嵌段，该亲 水嵌段可包括聚乙二醇（polyet的leneglycol，PEG)、N-(2-^丙基）甲基丙締酷胺 (N-(2-hy化oxyp;ropyl)methac;rylamide,HPMA)、聚N,N-二甲基丙締酷胺（poly(N,N-dimet hylac巧lamide),pDMA)、聚阳G甲基丙締酸醋（poly(阳Gmethac巧late),p阳GMA)或其组 么 η〇 此外，本公开内容的一些实施例中，聚合物与肤的电荷比在约10 :1至约1 :10之 间。进一步的，在某些实施例中，该聚合物与肤的电荷比是约1 :3。 在一些实施例中，该复合物至少一个维度（比如，直径）的尺寸为约50皿至约 500nm。 在某些实施例中，本公开内容提供一种药物组合物W及一种药学可接受载体，该 药物组合物包括本公开内容述及的任何组合物。 在其他实施例中，本公开主题提供一种血管移植物，其中该血管移植物包括本文 实施例述及的组合物。 在又进一步的实施例中，本公开内容提供治疗疾病（disease或condition)(比 如，血管疾病）的方法。运些方法至少包括步骤：对有需要的主体给予有效量的本文述及的 任何组合物。在某些实施例中，该血管疾病为内膜增生。 最后，在某些实施例中，本专利技术提供了合成本文所描述的组合物的方法。【附图说明】[001引图1提供了用于复合物的实施例的合成的示意图，该复合物包括阳离子的肤（比 如，包括MAPKAP激酶2(MK2D的肤）和阴离子的可胞内体溶解的（endosomolytic)聚合物 (比如，PPAA)。 图2示出了溶血试验结果，该结果表明实施例的复合物能够被优化，通过抑依赖 性的膜破坏机制从内溶酶体路径逸出。 图3示出了与对照复合物和游离MK2i的对比，本公开的复合物的一些实施例 对冠状动脉疫李血管平滑肌细胞（HCAVSMC)中的白介素-6(比-6)产生的消除。在图3 中提供的所有数据按细胞数进行了归一化（normalized)。此外，"NT"意思是未作处理。 *口<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，包括：活性剂，其在预定pH下带电荷；以及聚合物，其在所述预定pH下带与所述活性剂相反的电荷，在所述预定pH下，所述活性剂和所述聚合物之间形成静电键。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜瓦·克雷格，埃文斯·布莱恩·康纳，布罗菲·科伦，霍金·凯尔，
申请(专利权)人：范德比尔特大学，
类型：发明
国别省市：美国;US