头孢特咯瓒抗生素组合物制造技术

本公开提供包含头孢特咯瓒的药物组合物、包含头孢特咯瓒和他唑巴坦的药物组合物、制备那些组合物的方法以及这些组合物的相关方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】头孢特咯瓒抗生素组合物相关申请的交叉引用本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请第61/792,092号；2013年3月15日提交的美国临时申请第61/793,007号；2013年9月26日提交的美国临时申请号第61/882,936号；和2013年10月21日提交的美国临时申请第61/893,436号的优先权。这些申请的内容通过应用以其整体并入本文。
本公开涉及包含头孢特咯瓒的药物组合物、包含他唑巴坦和头孢特咯瓒的药物组合物、制备那些组合物的方法及其相关方法和用途。专利技术背景头孢特咯瓒是一种头孢菌素抗菌剂。头孢特咯瓒的抗菌活性被认为导致其与青霉素结合蛋白(PBP)的相互作用，以抑制起到阻止细菌复制的作用的细菌细胞壁的生物合成。头孢特咯瓒也被称为“CXA-101”、FR264205、(6R,7R)-3-[(5-氨基-4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-2-鎓-2-基)甲基]-7-({(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐、或(6R,7R)-3-[5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)脲基]-1-甲基-1H-吡唑-2-鎓-2-基甲基]-7-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸)。如本文所使用，术语“头孢特咯瓒”意指(6R,7R)-3-[(5-氨基-4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-2-鎓-2-基)甲基]-7-({(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐或以其游离碱或盐形式(包括硫酸盐形式)的(6R,7R)-3-[5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)脲基]-1-甲基-1H-吡唑-2-鎓-2-基甲基]-7-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸)。除非另外指出，否则如本文所使用的术语“CXA-101”可以指以任何药学上可接受形式的头孢特咯瓒，例如以其游离碱或盐形式的头孢特咯瓒，包括硫酸头孢特咯瓒盐形式。硫酸头孢特咯瓒是可以与氯化钠和其他组分组合以获得适用于通过注射施用或输注的抗生素组合物的头孢特咯瓒的药学上可接受的盐。抗菌药物组合物可以包括被配制成用于静脉内施用的作为药学上可接受的盐的头孢特咯瓒。硫酸头孢特咯瓒是式(I)的药学上可接受的头孢特咯瓒盐，其可以被配制成用于静脉内施用或输注。美国专利第7,129,232号公开了头孢特咯瓒和各种头孢特咯瓒盐。例如，公开了头孢特咯瓒盐中的硫酸头孢特咯瓒氢盐，头孢特咯瓒可以“用碱加成盐或酸加成盐例如具有无机碱的盐，例如，碱金属盐[例如，钠盐、钾盐等]、碱土金属盐[例如，钙盐、镁盐等]，铵盐；具有有机碱的盐，例如，有机胺盐[例如，三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N′-二苄基乙二胺盐等]；无机酸加成盐[例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐等]；有机羧酸加成盐或有机磺酸加成盐[例如，甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸酯、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等]；以及具有碱性或酸性氨基酸的盐[例如，精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等]形成。包含β-内酰胺抗生素化合物(例如，头孢菌素)(即，具有一个或多个β-内酰胺部分的抗生素化合物)的抗生素药物组合物可与β-内酰胺酶抑制剂(BLI)化合物一起施用。例如，诸如头孢特咯瓒或其他头孢菌素抗生素化合物的β-内酰胺抗生素化合物可以与β-内酰胺酶抑制化合物(例如，他唑巴坦及其盐)一起配制和/或与β-内酰胺酶抑制化合物(例如，他唑巴坦及其盐)组合施用，以减轻可以产生对抗生素疗法的细菌抗性的细菌β-内酰胺酶的作用。他唑巴坦是被批准按与哌拉西林的固定剂量组合用在以商品名ZOSYN(美国)和TAZOCIN(例如，在加拿大和英国)可获得的可注射抗菌产品中的BLI化合物。他唑巴坦钠(青霉素核的衍生物)是具有(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物的化学名的青霉烷酸砜。该化学式是C10H11N4NaO5S且分子量为322.3。他唑巴坦钠的化学结构是：头孢特咯瓒可以与他唑巴坦一起配制成称为CXA-201(用于注射的头孢特咯瓒/他唑巴坦)的抗生素组合物，包含按头孢特咯瓒活性物的量和他唑巴坦酸的量之间的2:1的重量比的头孢特咯瓒和他唑巴坦，无论这些的组合物的盐形式如何(例如，1,000mg头孢特咯瓒活性物可以包含在约1,147mg硫酸头孢特咯瓒中)。CXA-201组合物包含提供500mg他唑巴坦酸/1,000mg头孢特咯瓒活性物的量的药学上可接受形式的量的他唑巴坦作为被配制成用于注射或用于胃肠外施用之前的重建的组合物。在一个产品展示中，CXA-201可以包含硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦钠的单个容器提供，通过重建固体CXA-201的容器-单位剂型容器以形成重建的可注射制剂施用。在一个展示(例如，用于治疗某些泌尿道感染和/或某些腹腔内感染)中，CXA-201的单位剂型容器可以容纳1000mg头孢特咯瓒活性物(游离碱等效重量，例如，作为药学上可接受的盐例如硫酸头孢特咯瓒提供)和等效于500mg他唑巴坦游离酸的量的以固体形式的无菌他唑巴坦钠。在另一展示(例如，用于治疗医院获得性/呼吸机相关的细菌性肺炎(HABP/VABP))中，CXA-201产品可以包含提供2,000mg头孢特咯瓒活性物(例如，作为硫酸头孢特咯瓒的等效量)和1,000mg他唑巴坦酸(例如，作为他唑巴坦钠的等效量)的单位剂型容器。CXA-201组合物显示抵抗各种革兰氏阴性感染的有效力的抗菌活性，例如，诸如，并发的腹腔内感染(cIAI)、并发的泌尿道感染(cUTI)或医院获得性/呼吸机相关的细菌性肺炎(HABP/VABP)。如本文公开的，在CXA-101和CXA-201药物组合物的开发过程中起初发现头孢特咯瓒在某些评估的冻干组合物中是化学不稳定。例如，于在70℃的3天的稳定性测试期间，在不存在稳定剂下头孢特咯瓒具有约51％的残留率，这表示在测试过程中损失几乎一半的头孢特咯瓒(实施例2，表2对照样品)，以及于在60℃的7天的稳定性测试期间，在不存在稳定剂下头孢特咯瓒的纯度降低5.88％(实施例2，表2a对照样品)。其次，通过在头孢特咯瓒单独的稳定性测试中使用高效液相色谱(HPLC)观察到的另外的峰(例如，实施例4的表4中的峰P12和实施例8的表15中的RT63峰)，以及通过头孢特咯瓒和他唑巴坦的共冻干形成的具有他唑巴坦和头孢特咯瓒的组合物的测试(例如，实施例7的表12和表13中的RRT1.22峰)，观察到在起始组合物的制备期间形成许多另外的头孢特咯瓒降解产物。因此，仍存在对鉴定制剂和有效本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗生素药物组合物，其包含按1,000mg头孢特咯瓒活性物/500mg他唑巴坦活性物的固定剂量组合的头孢特咯瓒(或其药学上可接受的盐)和他唑巴坦(或其药学上可接受的盐)，以及头孢特咯瓒‑稳定量的125mg‑500mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/792,092;2013.03.15 US 61/793,007;1.一种单位剂型固体药物组合物，其包含硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦钠，所述药物组合物如在254nm的波长下通过高效液相色谱(HPLC)测得包含小于0.15％的式(III)化合物：其中所述硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦钠提供重量比为2:1的头孢特咯瓒活性物和他唑巴坦活性物，其中所述头孢特咯瓒活性物的量是1000mg且所述他唑巴坦活性物的量是500mg；其中所述药物组合物通过包括以下步骤的工艺获得：a)在不存在他唑巴坦钠下冻干包含硫酸头孢特咯瓒和125mg至500mg氯化钠的第一溶液，以获得冻干的头孢特咯瓒组合物；b)在不存在硫酸头孢特咯瓒下冻干包含他唑巴坦钠的第二溶液，以获得冻干的他唑巴坦组合物；和c)将所述冻干的头孢特咯瓒组合物与所述冻干的他唑巴坦组合物掺混，...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·特拉希亚诺，N·达穆尔，C·蒋，G·福利亚托，G·A·多纳德利，D·雷塞米尼，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US