新的叔8-羟基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其用途制造技术

本发明专利技术涉及新的叔8-羟基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其用途。公开通式(I)的新的叔8-羟基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其药学上可接受的盐。这些化合物可用作抗真菌剂。具体地，针对红色毛癣菌、须癣毛癣菌、黑曲霉和短帚霉测试这些化合物。这些化合物对念珠菌属物种诸如白念珠菌和光滑念珠菌还是有效的。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2010年12月28日，申请号为201080060006.8，专利技术名称为“新的叔8-羟基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其用途”的申请的分案申请。
本专利技术提供用作抗真菌剂的新的叔8-羟基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其药学上可接受的盐，以及用于制备它们的方法。具体地，针对红色毛癣菌(TricophytonRubrum)、须癣毛癣菌(TricophytonMentagrophytes)、黑曲霉(AspergillusNiger)和短帚霉(ScopulariopsisBrevicaulis)测试这些化合物。这些化合物中的许多对念珠菌属(Candida)物种诸如白念珠菌(CandidaAlbicans)和光滑念珠菌(CandidaGlabrata)还是有效的。
技术介绍
致病性真菌可分为两类：能够在正常受试者内引起疾病的真菌和只能够在严重患病的宿主内产生疾病的侵袭性较弱的真菌。在过去的二十年，侵袭性机会性真菌感染的发生率和伴随的发病率与死亡率有明显增加。这主要是因为现代医学的较大进展增加了危重患者诸如重症加强护理病房(ICU)中带有血管内导管和导尿管、总的肠胃外营养和血液透析或连接于供氧系统的那些患者的存活。念珠菌属物种通常导致ICU中患者的医院血流感染。英国念珠菌菌血症的住院发生率是每100,000床位天数约3例，且所有病例的40％至52％发生在ICU(SchelenzS.,J.Antimicrob.Chemother.2008；61,Suppl1,31-34)。这一类型的霉菌病经常伴随着相当大的发病率和死亡率。归因死亡率是约38％，但是可在5％与71％之间变化。在近年间，在准许进入ICU的患者中侵袭性肺部曲霉病的发生率上升。该疾病发生率从0.3％至5.8％变化，且总死亡率超过80％(TrofR.J.等,IntensiveCareMed.,2007；33,1694-1703)。严重患病的患者在ICU停留期间处于发展免疫调节的扰乱的风险中，这使得他们更易遭受真菌感染。已经描述了风险因素诸如慢性阻塞性肺病、长期使用类固醇、晚期肝病、长期肾替代疗法、接近溺死和糖尿病。免疫妥协患者的数目也有显著增加，尤其是在实体器官和骨髓移植、自身免疫综合征、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和肿瘤学领域。约40％的骨髓移植人群发展侵袭性真菌感染(KhanS.A.,WingardJ.R.,Natl.CancerInst.Monogr.2001；29,31-36)。念珠菌属和曲霉属(Aspergillus)物种是在血液恶性肿瘤和骨髓移植患者造成医院浅表性和侵袭性霉菌病的最常见病原体。在这些患者中，全身性念珠菌病带来的死亡率非常高(50-90％)。有关实体器官移植，在肺移植患者中感染性并发症更常见。除了免疫抑制治疗方案以外，增加的易感性主要是因为经常暴露于外部环境。平行于免疫抑制治疗强度，侵袭性真菌感染可能在手术操作后的前几天发生，其频率在前两个月最高并在6个月后降低，但还可在移植后数年发生(HamacherJ.等,Eur.Respir.J.,1999；13,180-186)。侵袭性真菌感染在其他类型的实体器官移植诸如肾和肝脏移植中也是频繁的，报道其发生率为5％至50％(DictarM.O.等,MedMycol.,2000；38Suppl.1,251-258)。霉菌病是AIDS患者发病的主要原因之一，且这些感染的发生率和严重度随着疾病发展和随之发生的T-细胞介导的免疫的损伤而增加。不同霉菌病的发生率与居住地中存在的地方性机会性真菌紧密相关。一般来说，影响AIDS患者的最常见霉菌病是组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病和南美芽生菌病(SarosiG.A.,DaviesS.F.,WestJ.Med.,1996；164,335-340)。念珠菌的粘膜感染也是极其常见的。在正常患者中，所有这些霉菌病通常是自身限制性的，但在免疫抑制患者中变得高度侵袭性，导致渐进性和普遍的传播。而且，生物体对现有疗法的耐药性导致的霉菌病增加在近年变得明显。这一现象对于由白念珠菌导致的真菌感染和氟康唑与其他唑类尤其明显(BastertJ.等,Int.J.Antimicrob.Agents,2001；17,81-91)。由于其活性范围有限和其使用带来的严重副作用，现在可获得的抗真菌药物不是完全令人满意的。例如，多烯药物两性霉素B是对至少曲霉属、接合菌(Zygomycete)和其他霉菌有效的，且由于其毒性，用于治疗侵袭性霉菌病的批准剂量是每天3-5mg/kg。在患有侵袭性曲霉病的高度免疫妥协患者中，以每天3mg/kg施用脂质体包封的两性霉素B在50％的患者中得到了有利的响应和提供72％的12周存活率(CornelyO.A.等,Clin.Infect.Dis.,2007；44,1289-1297)。该药物在14-16％的患者引起肾毒性和低钾血。当以每天10mg/kg施用时，两性霉素B不提供任何另外的益处并导致更高比例的肾毒性(31％)。在二十世纪70年代的后半期引入的唑类是麦角固醇合成的阻断剂。属于这一家族的药物的使用被它们窄的活性范围限制。例如，伏立康唑对于治疗侵袭性曲霉病比两性霉素B更有效，但对接合菌无活性(JohnsonL.B.,KauffmanC.A.,Clin.Infect.Dis.,2003,36,630-637)。唑类的采用也被引起许多副作用而限制。唑类与哺乳动物p450酶相互作用，导致干扰其他药物的代谢，另外，一些唑类诸如酮康唑能够阻断心脏钾通道Kv1.5，导致Q-T延长和‘尖端扭转型室性心动过速’(DumaineR.,RoyM.L.,BrownA.M.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1998；286,727-735)。烯丙胺类诸如特比萘芬结合于角鲨烯环氧酶并抑制它，导致麦角固醇合成的阻断。这些药物对皮肤癣菌(Dermatophytes)非常强效，但其对念珠菌属物种的活性非常差。在一些病例中，烯丙胺类治疗伴有严重的皮肤副反应。最近的多国病例-对照研究(euroSCAR)(SidoroffA.等,Br.J.Dermatol.,2007；15,989-996)揭示，特比萘芬全身性治疗强烈地伴有急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)的发展。这一疾病的特征是迅速出现许多无菌性非毛囊性脓疱，通常伴随白细胞增多和发热。AGEP通常归因于以特定药物治疗患者，并表现为与改变的T细胞活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中R2和R3彼此独立地选自：a)‑C1‑C6烷基，条件是R2和R3不都是甲基、b)‑(CH2)n‑芳基、4‑卤代苄基或4‑卤代苯基、或c)与它们所连接的氮原子一起形成：(i)5元至8元的杂单环，所述杂单环与一个或两个饱和或不饱和的环稠合或与包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的其他杂环稠合；或(ii)卤素和/或羟基取代的二氢喹啉；其中R4和R5彼此独立地选自：a)‑H、b)‑C1‑C6烷基、c)‑(CH2)n‑芳基、d)‑(CH2)n‑环烷基、e)‑(CH2)n‑杂环、f)‑(CH2)n‑OR6、g)‑(CH2)n‑CN、h)与它们所连接的氮原子一起形成包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的5元至8元的杂单环、或j)与它们所连接的氮原子一起形成5元至8元的杂单环，所述杂单环与一个或两个饱和或不饱和的环稠合或与包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的其他杂环稠合；或其中R6选自：a)‑H、b)‑C1‑C6烷基、c)‑(CH2)n‑芳基、d)‑(CH2)n‑环烷基、或e)‑(CH2)n‑杂环；且其中n是0至6的整数。

【技术特征摘要】
2009.12.29 EP 09180902.01.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中R2和R3彼此独立地选自：
a)-C1-C6烷基，条件是R2和R3不都是甲基、
b)-(CH2)n-芳基、4-卤代苄基或4-卤代苯基、或
c)与它们所连接的氮原子一起形成：(i)5元至8元的杂单环，所述
杂单环与一个或两个饱和或不饱和的环稠合或与包含一至三个选自由
氮、氧和硫组成的组的杂原子的其他杂环稠合；或(ii)卤素和/或羟基
取代的二氢喹啉；
其中R4和R5彼此独立地选自：
a)-H、
b)-C1-C6烷基、
c)-(CH2)n-芳基、
d)-(CH2)n-环烷基、
e)-(CH2)n-杂环、
f)-(CH2)n-OR6、
g)-(CH2)n-CN、
h)与它们所连接的氮原子一起形成包含一至三个选自由氮、氧和
硫组成的组的杂原子的5元至8元的杂单环、或
j)与它们所连接的氮原子一起形成5元至8元的杂单环，所述杂
单环与一个或两个饱和或不饱和的环稠合或与包含一至三个选自由
氮、氧和硫组成的组的杂原子的其他杂环稠合；或
其中R6选自：
a)-H、
b)-C1-C6烷基、
c)-(CH2)n-芳基、
d)-(CH2)n-环烷基、或
e)-(CH2)n-杂环；
且其中n是0至6的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的氮原子
一起形成5元至8元的杂单环，所述杂单环与一个或两个不饱和或饱和的
环稠合或与包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的其他杂环
稠合。
3.如权利要求1所述的化合物，其中n是0至2的整数。
4.化合物，其选自以下组成的组：
8-羟基-N-甲基-N-(4-(2-苯基丙烷-2-基)苄基)喹啉-2-羧酰胺；
N-苄基-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(异二氢吲哚-2-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(吗啉代)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(哌啶-1-基)甲酮；
8-羟基-N-甲基-N-苯乙基喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(二氢吲哚-1-基)甲酮；
N-(呋喃-2-基甲基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
N-(4-溴苄基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
8-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
8-羟基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-羧酰胺；
8-羟基-N-甲基-N-苯基喹啉-7-羧酰胺；
N-(4-氯苯基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
N-乙基-8-羟基-N-苯基喹啉-7-羧酰胺；
N-环己基-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
8-羟基-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)喹啉-7-羧酰胺；
8-羟基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)喹啉-7-羧酰胺；
N-(2-氰乙基)-N-(呋喃-2-基甲基)-8-羟基喹啉-7-羧酰胺；
N-(2-氰乙基)-8-羟基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)喹啉-7-羧酰胺；
N-乙基-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
8-羟基-N-甲基-N-丙基喹啉-7-羧酰胺；
(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(5-溴二氢吲哚-1-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
(8-羟基喹啉-7-基)(5-硝基二氢吲哚-1-基)甲酮；
8-羟基-N-苯基-N-丙基喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(八氢喹啉-1(2H)-基)甲酮；
N-(4-氟苄基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
N-(3-溴苄基)-8-羟基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺；
(8-羟基喹啉-7-基)(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-叔丁基哌啶-1-基)(8-羟基喹啉-7-基)甲酮；
(S)-8-羟基-N-甲基-N-(1-苯乙基)喹啉-7-羧酰胺；
N...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯特凡尼娅·加利亚尔迪，西蒙·德尔索尔多，F·马兰德，M·勒戈拉，
申请(专利权)人：波利化学公司，
类型：发明
国别省市：卢森堡;LU