光学活性氟代乳酸衍生物的制造方法技术

本发明专利技术的光学活性氟代乳酸衍生物的制造方法的特征在于，对氟代丙酮酸衍生物(或氟代丙酮酸衍生物的水合物)使用α-酮酸脱氢酶或α-酮酸还原酶进行不对称还原。对于氟代丙酮酸衍生物，通过特定的酶进行不对称还原反应，在温和的条件的反应下，可以得到高光学纯度的光学活性氟代乳酸衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及。
技术介绍
光学活性氟代乳酸衍生物作为各种医农药中间体是重要的。至今对于使用微生物 选择性对氟代乳酸衍生物酯的光学异构体的一者进行水解、由此进行光学拆分的方法、使 用催化剂进行不对称还原的方法、或通过光学拆分剂对外消旋体的氟代乳酸衍生物进行光 学拆分的方法进行了研究。 关于使用微生物的方法，例如专利文献1中使用以节杆菌属、曲霉菌属、芽孢杆菌 属、念珠菌属等微生物为起源的酶，对3, 3, 3-三氟乳酸衍生物的酯类进行不对称水解，由 此得到光学活性3, 3, 3-三氟乳酸衍生物。另外，非专利文献1中，使酵母对3, 3, 3-三氟丙 酮酸乙酯起作用，以收率63%、光学纯度5% ee得到3, 3, 3-三氟乳酸乙酯。 另外，使用催化剂的化学方法中，例如专利文献2中，将羰基的α位上具有全氟烷 基的2-酮全氟烷基酰胺或者其羰基水合物作为原料，使用包含铑络合物的过渡金属催化 剂进行不对称氢化反应，其后进行水解由此得到光学纯度75% ee的3, 3, 3-三氟乳酸。 另一方面，也很早就研究将外消旋体的3, 3, 3-三氟乳酸进行光学拆分来制造光 学活性体的方法，例如专利文献3中，对外消旋体的3, 3, 3-三氟乳酸作用作为光学拆分剂 的光学活性苯乙胺盐，进行重结晶，由此得到光学活性体。 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :日本特开2000-14397号公报 专利文献2 :日本特开2011-42661号公报 专利文献3 :日本特开2006-232726号公报 非专利文献 非专利文献 I :Tetrahedoron Asymmetry, 21，P. 1211-1215 (2010)
技术实现思路
专利技术要解决的问题 使用专利文献1中公开的微生物的反应中，作为目标产物的光学活性3,3,3_三 氟乳酸衍生物的光学纯度最高为36. 8% ee，其转化率64. 9%并且转化率、光学纯度均不充 分。另外，使用酵母的非专利文献1的光学纯度也低至5% ee。 即便是使用专利文献2中公开的催化剂的反应中，得到的3, 3, 3-三氟乳酸的光学 纯度也低至75% ee。 作为一般提高氟代乳酸衍生物的光学纯度的方法，已知重结晶，但反复重结晶时 则存在回收率降低的问题。 另一方面，专利文献3的方法为以高拆分效率得到光学异构体的优选方法，但来 自原料的产物的回收率最大为50%，因此存在生产率的问题。 如此，在制造光学活性氟代乳酸衍生物时，直至反应~产物的回收需要大量的工 序。另外，在采用使用催化剂的化学的方法时，由于高价的试剂的大量使用等理由而存在工 业规模的制造中难以采用这样的问题。 本专利技术的课题在于提供一种以不增加环境负担地以低成本、高收率、且高光学纯 度地制造光学活性氟代乳酸衍生物的方法。 用于解决问题的方案 本专利技术人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，对式所示的氟代 丙酮酸衍生物、或式所示的氟代丙酮酸衍生物的水合物作用特定的α-酮酸脱氢酶或 α -酮酸还原酶，由此得到式所示的光学活性氟代乳酸衍生物。相同。] 相同，*表示不对称碳。] 另外，发现向反应系内添加醇类等有机溶剂，由此能够以收率大幅提尚地且以尚 光学纯度地进行制造，从而完成本专利技术。 本专利技术中，将氟代丙酮酸类衍生物以特定的酶进行不对称还原，由此能够以高收 率且高光学纯度制造光学活性氟代乳酸衍生物。这意味着无需以提高光学纯度为目的的重 结晶操作，不仅可以简化制造工序，还可以抑制废弃物的量。反应后可以通过利用有机溶剂 的萃取和用于分离的结晶化之类有机化学的一般手法进行提纯，因此本专利技术为优越性非常 高的方法。 即，本专利技术提供以下的-记载的专利技术。 -种，所述光学活性氟代乳酸衍生物如式 所示，其特征在于，对式所示的氟代丙酮酸衍生物、或式所示的氟代丙酮酸衍生 物的水合物使用α-酮酸脱氢酶或α-酮酸还原酶进行不对称还原。 根据专利技术1所述的制造方法，其中，式所示的光学活性氟代乳酸衍生物为式 或式所示的结构。相同。] 相同。] 根据专利技术1或2所述的制造方法，其特征在于，式所示的氟代丙酮酸衍生物中 的η为2或3且1?为氢原子。 根据专利技术1~3中任一项所述的制造方法，其特征在于，α -酮酸脱氢酶或α -酮 酸还原酶的量相对于反应液量为0. 02质量％~20质量％。 根据专利技术1~4中任一项所述的制造方法，其特征在于，不对称还原反应在磷酸盐 缓冲液的存在下进行，该缓冲液的浓度为〇. 01~3mol/l。 根据专利技术1~5中任一项所述的制造方法，其特征在于，在醇的存在下进行反应。 根据专利技术6所述的制造方法，其特征在于，醇为甲醇、乙醇或2-丙醇。 根据专利技术1~7中任一项所述的制造方法，其特征在于，不对称还原反应的温度为 5Γ ~6(TC〇 根据专利技术I~8中任一项所述的制造方法，其特征在于，不对称还原反应在pH为 3.0~10. 0的条件下进行。 本专利技术通过酶进行不对称还原，由此在温和的条件下可以得到高光学纯度的光学 活性氟代乳酸衍生物。【具体实施方式】 以下，详细说明本专利技术。 作为本专利技术的基质的式所示的氟代丙酮酸衍生物中的η为1~3的整数，R表 示氢原子或碳数1~10的直链或者支链的烷基。 此处，作为碳数1~10的直链或者支链的烷基，例如可列举出：甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1，1-二甲基丙基、 1-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、正己基、正庚基、异己基、正辛基、异辛基、2-乙基己基、正壬 基、正癸基等。 其中，η为2或3且1?为氢原子的化合物、即3, 3, 3-三氟丙酮酸或者2, 2-二氟丙 酮酸在本专利技术的不对称还原反应中的反应性、立体选择性均良好，因此特别优选。需要说明 的是，对于式所示的氟代丙酮酸衍生物，可以以现有技术为基础由本领域技术人员适 宜制备，也可以使用市售的产品。 对于本专利技术，使作为原料的式所示的氟代丙酮酸衍生物与水接触时，该衍生 物的羰基受到亲核反应，成为式所示的氟代丙酮酸衍生物的水合物。原料中的该水合 物的比率根据反应系中水量而变化，但本专利技术作为原料的该氟代丙酮酸衍生物中即使包含 该水合物也能够充分进行不对称还原反应。例如，根据后述的实施例，氟代丙酮酸衍生物受 到反应系内的水的影响，实际上以氟代丙酮酸衍生物的水合物的形式进行反应。因此，本发 明的原料可以是氟代丙酮酸衍生物单独、氟代丙酮酸衍生物与该水合物的混合、或氟代丙 酮酸衍生物的水合物单独。当然，将氟代丙酮酸衍生物加入反应系内之前，也可以预先制备 成该水合物来使用。 对于本专利技术中的不对称还原反应，包含以下工序：对式所示的氟代丙酮酸衍 生物作用酶，将酮部位还原由此制造对应的光学活性氟代乳当前第1页1 2 3 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光学活性氟代乳酸衍生物的制造方法，所述光学活性氟代乳酸衍生物如式[2]所示，其特征在于，对式[1]所示的氟代丙酮酸衍生物、或式[5]所示的氟代丙酮酸衍生物的水合物使用α‑酮酸脱氢酶或α‑酮酸还原酶进行不对称还原；式[1]中，n采用1～3的整数，R表示氢原子或碳数1～10的直链或者支链的烷基，式[5]中，n和R与式[1]相同，式[2]中，n和R与式[1]相同，＊表示不对称碳。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：泽井直己，石井祥子，西井哲郎，石井章央，
申请(专利权)人：中央硝子株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP