化合物的新型盐、其制备以及包含其的制剂制造技术

本发明专利技术涉及式(II)的新型盐，3‑[(3‑{[4‑(4‑吗啉基甲基)‑1H‑吡咯‑2‑基]亚甲基}‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)甲基]‑1,3‑噻唑烷‑2,4‑二酮甲磺酸盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】3-亚甲 基} -2-氧代-2, 3-二氢-1H-吲哚-5-基）甲基]-1,3-噻 唑烷-2, 4-二酮的新型盐、其制备以及包含其的制剂 本专利技术涉及式⑴的3-亚甲 基}-2-氧代_2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）甲基]-1，3-噻唑烷-2, 4-二酮的新型盐： 其制备方法以及包含其的药物组合物。 3- 亚甲基} -2-氧代-2, 3-二 氢-IH-吲哚-5-基）甲基]-1，3-噻唑烷-2, 4-二酮在癌症学领域具有非常有价值的药理 学性质。事实上，已经证实3-亚甲基}-2-氧 代-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）甲基]-1，3-噻唑烷-2, 4-二酮具有抑制癌细胞迀移的能 力，使其在癌症、尤其是固体转移性肿瘤的治疗中特别有用。所设想的用于治疗的癌症可以 提到但不限于如下这些：结肠癌、乳腺癌、肝癌、肾癌、脑癌和食道癌、黑色素瘤、骨髓瘤、卵 巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、前列腺癌和胰腺癌，以及肉瘤。 在欧洲专利说明书EP 2281822中记载了 3-亚甲基}-2-氧代-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）甲基]-1，3-噻唑烷-2, 4-二 酮的制备和治疗应用，以及其与可药用酸的加成盐，尤其是其盐酸盐。 鉴于该化合物的药用价值，能够以良好的收率、高的纯度和良好的重现性获得该 活性化合物是非常重要的。很快发现所用的盐酸盐存在纯化和重结晶的问题，并且收率也 很难优化。此外，还观察到了所获得的活性化合物的重现性和一致性的问题。经过大量的研 究，终于可以发现一种新的盐，其结合了各种优点，特别是有关纯化、其制备方法的重现性 和收率方面的优点，并且还出人意料地具有非常显着地改善活性化合物的溶解度的优点。 因此，从物理化学和药代动力学的角度来看，这种新的盐具有作为药物使用所需的所有品 质。 因此，本专利技术涉及3-亚甲基}-2-氧 代-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）甲基]-1，3-噻唑烷-2, 4-二酮的新型盐，尤其是式（II) 的3- 亚甲基} -2-氧代-2, 3-二氢-IH-吲 哚-5-基）甲基]-1，3-噻唑烷-2, 4-二酮甲磺酸盐： 其中的符号表示该双键具有Z或E构型。 本专利技术优选涉及3-亚甲基}-2_氧 代-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）甲基]-1，3-噻唑烷-2, 4-二酮甲磺酸盐的Z异构体。 该新型盐具有如下优点： -简单并且可重现的以良好收率获得它的方法； -在水和有机溶剂中增加的溶解度，使其可以进行纯化阶段例如净化，以增加其纯 度。 本专利技术还涉及获得3-亚甲基}-2-氧 代-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）甲基]-1，3-噻唑烷-2, 4-二酮甲磺酸盐、尤其是其Z 异构体的方法，其特征在于采用例如按照专利说明书EP 2281822中所述的方法获得的 3_ 亚甲基} -2-氧代-2, 3-二氢-IH-吲 哚-5-基）甲基]-1，3-噻唑烷-2, 4-二酮作为原料。将该二酮溶于溶剂/水二元体系中， 然后加入1至2摩尔当量的甲磺酸并将混合物搅拌至甲磺酸盐析出沉淀。 溶剂有利地为极性溶剂，如乙腈、丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲 酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、醇如甲醇、乙醇和异丙醇、水以及这些溶剂的水/有 机溶剂混合物。优选地，溶剂/水的比例为0/100至100/0。 本专利技术方法的一种变化形式包括使用3-亚甲基}-2-氧代-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）甲基]-1，3-噻唑烷-2, 4-二 酮盐酸盐作为原料；该化合物的获得方式记载于例如专利说明书EP2281822中。将盐酸盐 溶于溶剂/水二元体系中，并通过加入碱将混合物的PH调至8。所形成的盐通过过滤除去。 将滤液加热，然后加入甲磺酸。然后将温度缓慢恢复到环境温度，并将得到的甲磺酸盐滤 出。更特别的是，使用的溶剂为极性溶剂如乙腈、丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲 基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜，或醇如甲醇、乙醇和异丙醇。优选的溶剂/水 的比例为70/30,尤其是90/10。甲磺酸过量使用，尤其是1至2当量。 本专利技术的式（II)化合物甚至在变性条件下也具有良好的长时间稳定性：在 25 °C /60 %相对湿度、25 °C /90 %相对湿度、30 °C /65 %相对湿度、40 °C /75 %相对湿度、或在 50°C下，式（II)化合物在6个月后未发生变化。 本专利技术还涉及包含本专利技术的式（II)化合物、尤其是它的Z异构体作为活性成分并 且包含一种或多种惰性、无毒的适宜赋形剂的药物组合物。在本专利技术的药物组合物中，尤其 可以提到的是那些适用于口服、胃肠外（静脉或皮下）或鼻腔给药的组合物、片剂或糖衣 丸、颗粒、舌下含片、胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶、注射制剂、可饮用混悬剂和口 香糖。 包含本专利技术的式（II)化合物、尤其是它的Z异构体的药物剂型可用于治疗癌症、 尤其是固体转移性肿瘤。所设想的用于治疗的癌症可以提到但不限于，结肠癌、乳腺癌、肝 癌、肾癌、脑癌和食道癌、黑色素瘤、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、前列腺癌 和胰腺癌，以及肉瘤。 有用的剂量可以根据疾病的性质和严重程度、给药途径和患者的年龄和体重而变 化。剂量从Img到Ig/天（以碱的量计），一次或分成多次给药。 以下实施例用于说明本专利技术但不以任何方式对其进行限定。 实施例1:3- 亚甲基} -2-氧 代-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）甲基]-1，3-噻唑烷-2, 4-二酮甲磺酸盐，Z异构体 将I. 26g 3-亚甲基}-2_氧 代-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）甲基]-1，3-噻唑烷-2, 4-二酮加入到100-mL的烧瓶中。 加入20mL乙腈/水（90/10)溶液后，将混合物于70°C进行加热。制备包含2mL甲磺酸和 50mL乙腈/水（90/10)混合物的溶液。将5mL形成的溶液加入到反应混合物中，反应混合 物变清澈。将溶液冷却至20°C (0.5°C/min，以200rpm搅拌）。在环境温度下搅拌过夜后， 通过过滤分离标题产物并于40°C真空干燥（10毫巴）。 熔点：270_274°C (熔化 / 分解） 通过其粉末衍射图对标题产物进行表征，用50mg实施例1的化合物进行，将其放 置在2片KaptOIl 薄膜之间或支持物上，然后上样到Panalytical Xpert-Pro MPD衍射 仪（铜对阴极）以透射模式记录，2Θ角的范围为3-55°，步长为每步0.017°、35.5秒，从 其中可以确定如下晶体参数： -晶胞参数：=94.074( 1) °，γ = 90° -空间群：Clcl(9) -晶胞体积： 还通过实施例1的化合物的单晶的X射线衍射对标题产物进行表征，用Rigaku XtaLAB仪器进行，采用石墨单色器、Mo-Ka辐射。观察到以下晶体参数： -晶胞参数：β = 93. 528(7)。，γ = 90。 -空间群：Clcl(9) -晶胞体积： 在使用粉末获得的参数中观察到的微小差异是由于用单晶获得参数时所用的温 度（-KKTC )造成的，其导致沿轴a和b的收缩。 还通过如图1所示的X射线粉末衍射图对标题产物进行了表征，该衍射图 用Panalytical 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(II)的3‑[(3‑{[4‑(4‑吗啉基甲基)‑1H‑吡咯‑2‑基]亚甲基}‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)甲基]‑1,3‑噻唑烷‑2,4‑二酮甲磺酸盐:其中的符号表示该双键具有Z或E构型。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·勒弗洛伊克，J·古德蒂，P·勒泰利耶，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，
类型：发明
国别省市：法国;FR