一种硫酸沃拉帕沙中间体的合成方法技术

本发明专利技术为一种硫酸沃拉帕沙中间体的合成方法，以化合物II为起始原料，与硼氢化钠反应，再与碘作用，水解得中间体IIIb；然后经二氧化锰在二氯甲烷中回流，得中间体I。化合物II借助硼氢化钠和碘，在本发明专利技术的反应温度条件下，可选择性的将羧酸直接还原成醇，而结构中的内酯不酯影响，本发明专利技术提的供制备工艺，具有高选择性还原、反应条件易于控制、操作安全、中间体稳定、适合工业化生产等特点。

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸沃拉帕沙中间体的合成方法
本专利技术属于药物中间体制备
，特别涉及一种抗凝血剂硫酸沃拉帕沙(vorapaxar)中间体及其制备方法。
技术介绍
2014年5月8日默沙东抗凝血剂硫酸沃拉帕沙(vorapaxar)获FDA批准，用于遭受心脏病发作的患者或腿部动脉有堵塞的患者，以降低进一步的心脏病发作、中风、心血管死亡和需要手术的风险。Vorapaxar是一种首创(first-in-class)的蛋白酶激活受体1(PAR-1)拮抗剂，是一种抗血小板制剂，旨在减少血小板聚集倾向，抑制血凝凝块的形成，有着广阔的市场需求和社会价值。硫酸沃拉帕沙的结构式如下所示：现有文献报道的路线如下，由结构可以看出，起始原料含有7个手型中心，将两个片段分子对接后，得药物分子硫酸沃拉帕沙，此工艺路线的难点在于硫酸沃拉帕沙中间体化合物I((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧代十二氢化萘并[2,3-c]呋喃-6-基)氨基甲酸乙酯的制备上。Vorapaxar工艺的合成路线专利技术专利WO2006/076564采用中间体II进行反应，羧酸先转化成羧酸的衍生物酰氯。然后再用干Pd/C还原成醛。此方法有如下缺点：a、干Pd/C非常易燃，特别是在干燥的季节，工厂放大时存在很大的危险性，而且受季节的性影响很大。b、文献工艺中，首先生成中间体酰氯IIIa，此中间体非常不稳定性，对水非常敏感，这将对反应溶剂的无水要求非常高。因为一分子的水将会消耗掉两分子的酰氯，生成酸酐，将严重影响反应的产率。中间体的后处理操作中要尽量避免水气，增加了后处理的操作难度。其路线如下所示：本专利技术人曾尝试将中间体II先转化成其羧酸衍生物酰氯化合物((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯甲酰基)-1-甲基-3-氧代十二氢萘并[2,3-c]呋喃-6-基)氨基甲酸乙酯，然后用用三(叔丁醇)氢化锂铝将其还原成醛。但实验结果并不理想，产品纯度较差，副产物较多，可能的原因是三(叔丁醇)氢化锂铝也会将中间体的酯基部位还原成醇，与结构中的内酯不兼容。本专利技术人尝试将中间体II先还原成其醇化合物((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧代十二氢萘并[2,3-c]呋喃-6-基)氨基甲酸乙酯IIb，然后再选择性氧化到醛。尝试使用还原剂氢化铝锂、硼烷和钌化剂等，实验结果同样不理想，副产物较多，产品提纯困难，可能的原因是这些催化剂会将中间体化合物结构中的内酯还原或将内酯和氨基甲酸乙酯一起还原。另外，直接将中间体II的羧基官能团还原成醛I的反应，也不具有实际操作性。首选，需要降低还原剂的活性，一般选用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)作为还原剂，此还原剂实验室使用较多，其价格较高，很少用于工业生产，工业上也无较廉价的替代品；其次，反应很难控制反应只停留到醛，而不继续还原成醇，即使加入等当量的还原剂。最后，二异丁基氢化铝会将结构中的内酯还原。由于起始原料化合物II的特殊结构，无论通过直接还原还是常规的间接还原，都不能有效地将其转化成目标物I。能适合放大生产的仅有文献报道的方法，且条件苛刻，中间体不稳定。我们创新的工作重点是提供了一种具有高选择性还原、反应条件易于控制、操作安全、中间体稳定、产品纯度较好、适合工业化生产的硫酸沃拉帕沙中间体I，即((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧代十二氢化萘并[2,3-c]呋喃-6-基)氨基甲酸乙酯，的制备工艺。
技术实现思路
一种硫酸沃拉帕沙中间体I的合成方法，即((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧代十二氢化萘并[2,3-c]呋喃-6-基)氨基甲酸乙酯的合成方法，可以通过如下技术方案实现：硫酸沃拉帕沙中间体I的合成路线如下所示：包括如下步骤：(1)起始原料II与硼氢化钠在极性有机溶剂中反应，再与碘作用，水解得中间体IIIb；(2)中间体IIIb和活性二氧化锰在二氯甲烷中回流，得中间体I。进一步地，步骤(1)中，化合物II与硼氢化钠反应的溶剂为四氢呋喃。步骤(1)中，化合物II与硼氢化钠反应的温度为-5～5℃。步骤(1)中，硼氢化钠与化合物II及碘的投料摩尔比为(2.6～3.5)：(1.5～2.5)：1。在一种方案中，将硼氢化钠加入无水四氢呋喃中，然后将原料II的无水四氢呋喃溶液滴加到反应体系中，过程控温在-2～0℃，搅拌至无气泡生成。将碘的四氢呋喃溶液缓慢的滴加到反应体系中，进行反应，硼氢化钠与化合物II及碘的投料摩尔比为2.69：2：1。本专利技术以化合物II为起始原料，与硼氢化钠反应，再与碘作用，水解得中间体IIIb；然后经二氧化锰在二氯甲烷中回流，得中间体I。化合物II借助硼氢化钠和碘，在本专利技术的反应温度条件下，可选择性的将羧酸直接还原成醇，而结构中的内酯不酯影响，本专利技术提的供制备工艺，具有高选择性还原、反应条件易于控制、操作安全、中间体稳定、适合工业化生产等特点。具体实施例为便于理解，以下将通过具体的实施例对本专利技术进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实施例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本专利技术范围内对本专利技术做出各种修正。实施例1：将硼氢化钠(300mg，7.93mmol)和15mL的THF加入到100mL的三口瓶中。将原料II(2.00g，5.89mmol)溶于15mL的THF中，通过恒压滴液漏斗滴加到反应体系中，过程控温在-2～0℃，过程中将产生大量气泡，搅拌约0.5h直到无气泡生成。将13mL含碘(0.75g，2.95mmol)的THF溶液转移到恒压滴液漏斗中。缓慢滴加到反应体系中。滴毕后继续搅拌1h。后处理，在0℃下将0.8mL，1mol/LHCl缓慢滴加到搅拌的反应体系中，加入适量的水后，乙醚萃取。合并有机相，并用1mol/LNaOH(17mL×3)洗涤有机相。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，25℃下减压旋干，得1.75g淡黄色油状物，产率91％。使用外标法测定其含量，先制备出合格的对照品，确定其含量后，以此作为标准物质，用外标法测定得出含量为99％。1HNMR：(400MHz，CD3CN)：5.46(br,1H),4.70(td,1H),4.03(d,2H),3.69-3.57(m,2H),3.45-3.32(dt,1H),2.77(br,1H),2.61-2.51(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.30(br1H),2.12-1.92(m,1H),1.87(dt,1H),1.81-1.72(m,1H),1.61-1.50(m,1H),1.48(d,3H),1.23-1.09(m,7H),1.05-0.90(m,2H)；MS(ES+)m/z:326.24[M+H]+。实施例2：将硼氢化钠(312mg，8.25mmol)和16mL的THF加入到100mL的三口瓶中。将原料II(2.00g，5.89mmol)溶于15mL的THF中，通过恒压滴液漏斗滴加到反应体系中，过程控温在-2～-5℃，过程中将产生大量气泡，搅拌约45min直到无气泡生成。将13mL含碘(0.60g，2.36mmol)的THF溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫酸沃拉帕沙中间体I的合成方法，其特征在于合成路线如下所示：包括如下步骤：(1)起始原料II与硼氢化钠在极性有机溶剂中反应，再与碘作用，水解得中间体IIIb；(2)中间体IIIb和活性二氧化锰在二氯甲烷中回流，得中间体I。

【技术特征摘要】
1.一种硫酸沃拉帕沙中间体I的合成方法，其特征在于合成路线如下所示：包括如下步骤：(1)起始原料II与硼氢化钠在极性有机溶剂中反应，再与碘作用，水解得中间体IIIb，其中化合物II与硼氢化钠反应的温度为-5～5℃；(2)中间体IIIb和活性二氧化锰在二氯甲烷中回流，得中间体I。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于化合物II与硼氢化钠反应的溶剂为四氢呋喃，反应的温度为-5～5℃。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于化合物II与...

【专利技术属性】
技术研发人员：包金远，刘保庆，张孝清，蒋玉伟，黄辉，
申请(专利权)人：南京华威医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32