本发明专利技术涉及一种化学药微球制剂及其制备方法，特别涉及长效醋酸亮丙瑞林微球及其制备方法，所述醋酸亮丙瑞林微球原料为醋酸亮丙瑞林，乙交脂丙交脂共聚物，甘露醇，明胶。本发明专利技术微球及其制备工艺选择了合适的PLGA以及独特的生产工艺参数，研制出了释放时间长达三个月醋酸亮丙瑞林微球，本发明专利技术微球在释放度及收率方面均优于现有技术。
【技术实现步骤摘要】
： 本专利技术涉及一种化学药微球制剂及其制备方法，特别涉及长效醋酸亮丙瑞林微球 及其制备方法。
技术介绍
： 醋酸亮丙瑞林（Leuprorelin Acetate)是强效促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa)，可刺激垂体分泌促性腺激素，诱发生殖器官生成类固醇。临床上用于子宫内膜异 位症、子宫肌瘤，中枢性性早熟，前列腺癌。注射用醋酸亮丙瑞林微球，是将醋酸亮丙瑞林使 用高分子物质包埋制成微球，使微球中的醋酸亮丙瑞林缓慢释放，从而达到治疗作用，尤其 适用于终生用药的患者，如前列腺癌患者。由于微球制剂制备工艺具有高技术含量特点，微 球所用的包埋材料PLGA型号种类多，国内对微球的研究尚处于起步阶段。目前国内获得批 准生产的醋酸亮丙瑞林微球只有释放为一个月的产品，释放为三个月的长效醋酸亮丙瑞林 微球还没有国内相关单位研究。
技术实现思路
： 本专利技术的目的在于提供。 微球原料： 醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份 乙交脂丙交脂共聚物80~350重量份 甘露醇 1~5重量份 明胶 1~2重量份； 微球原料优选： 醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份 乙交脂丙交脂共聚物85重量份 甘露醇 4重量份 明胶 1重量份； 醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份 乙交脂丙交脂共聚物300重量份 甘露醇 2重量份 明胶 1.5重量份； 醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份 乙交脂丙交脂共聚物215重量份 甘露醇 3重量份 明胶 1.5重量份。 本专利技术微球制备方法： (1)配液 称取处方量的明胶，加入约50~60°C水，制成浓度13-16%明胶水溶液，称取配方 量的醋酸亮丙瑞林溶解于明胶水溶液中，制成质量浓度为16. 7%~25. 0%的亮丙瑞林明 胶溶液，备用； 称取配方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为18~25% 的溶液，备用； 称取配方量的甘露醇，加水溶解，制成质量浓度为5. 0%的甘露醇溶液备用； 称取聚乙稀醇，加水，于80°C~90°C配制浓度为0. 5%~1. 5%的水溶液，备用； (2)乳化：将上述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸亮丙瑞林溶液中，振 荡乳化，制备成W1/0相产物，并于12~18°C水浴冷却； (3)均质：将所述W1/0相产物注射入所述聚乙烯醇溶液中均质处理，制成合适粒 度范围的微球； (4)溶剂蒸发：将均质后的药液中含有的二氯甲烷去除； (5)微球收集：将去除二氯甲烷后的药液进行冷冻离心，并抽滤弃去溶液，即得所 述微球。 (6)冻干：对收集的所述微球进行冷冻干燥的步骤。 本专利技术所述原料乙交脂丙交脂共聚物（PLGA)的分子量为20000~100000,粘度： 0. 2~0. 8 ;优选分子量为分子量为40000~80000。本专利技术所述步骤（1)的配液浓度优选： 称取明胶，溶于热水中，称取配方量的醋酸亮丙瑞林溶解于明胶水溶液中，制成质 量浓度为18%，20%，21 %或24%的溶液，备用； 称取配方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为21 %，24%， 27 %或29 %的溶液，备用； 称取配方量的甘露醇，加水溶解，制成质量浓度为8%或9%的甘露醇溶液备用； 称取聚乙烯醇加水，于80°C~90°C配制浓度为0. 8%或1 %的水溶液，备用。 本专利技术所述步骤（2)乳化过程中的水浴冷却温度优选13°C，15°C或17°C。 本专利技术所述冷冻干燥的步骤可以是： a、将搁板预冻至-30°c后，产品进箱；并继续保持板温-30°c至产品完全冻结； b、控制板温以0. 5~2°C /小时的升温速度升温至-20°C，当达到-20°C后开始抽 真空，进行冷冻干燥，冻干时间约24~48小时。 本专利技术所述步骤（4)的蒸发条件优选： 当均质，不升温半小时，然后升温到25度，保持4小时，再升温到33度，保持2小 时。 本专利技术微球及其制备工艺在释放度及收率方面均优于现有技术，通过成千上万次 实验，对各种型号PLGA的释放模式，各种工艺生产的微球进行研究，选择了合适的PLGA以 及独特的生产工艺参数，研制出了释放时间长达三个月醋酸亮丙瑞林微球。下述实验例和 实施例用于进一步说明但不限于本专利技术。 本专利技术研究所用释放度实验的检测方法如下： 以磷酸二氢钠-苯扎氯铵-水（4. 6 : 0. 1 : 1000)混合溶液（用lmol/L的氢氧 化钠调节pH至7. 1±0. 1)为溶剂。取本品30mg，精密称定，置50ml具塞试管中，加入溶剂 30ml，置于37°C (± 1 °C )恒温箱中，在1天，4天，7天，14天，21天，30天，40天，50天，60 天，70天，80天，90天，分别用注射器取出2. 5ml，用0. 45 μ滤膜过滤，初滤液0. 2ml加回原 试管，精密称取续滤液2g(±0. 02g)置于进样瓶中，加流动相2ml制成供试品溶液，余液加 回原试管并即时补充2ml溶剂，按含量测定项下方法测定。本品在4小时、72小时、28天的 累积释放量分别为< 30 %、45 ± 10 %、100 ± 10 %，均应符合规定。 实验例1 :8个样品90天释放研究 本方法采用实施例1的制备方法分别制备8个样品，分别选择不同的PLGA型号， 将微球进行载药量及体外释放度测定。PLGA是影响释放度的关健因素，长效释放需要较大 的分子量及粘度才能达到较好的效果，本实验主要考察不同PLGA对释放度的影响。其分子 量为20000~100000,特性黏度：20~80g/ml。 表1 :不同型号PLGA实验设计 表2 :各样品各时间点释放度 结论： 1、PLGA型号为8515 5A，DL 1A，DL 4A，DL 5A所做的微球释放度可达到释放三个 月要求，PLGA 75254A没在达到要求，尤其以100DL 4A, 5A较好，分子量为40000~80000。 实验例2考察原料与辅料配比对收率的影响 本实验用实施例1的方法制备4组样品，每组样品不同之处仅在于分别设置原料 与辅料PLGA的不同比例（见下表3)，本实验主要考察原料与辅料PLGA的比例变化。 表3实验结果： 总结：当配比为11. 25 :85时，收率是最佳，制备的微球均可释放到三个月，符合要 求。 实验例3 :考察PLGA浓度对释放度影响 本实验用实施例1的方法制备3组样品，每组样品不同之处仅在于分别设置PLGA 的不同浓度，本实验主要考察PLGA的浓度对微球收率的影响。（见表4) 表4 :实验结果 总结： 1、PLGA的浓度对微球收率有一定影响，其中浓度约为20%为最佳，25%浓度粘度 过大，影响收率，15%浓度过稀，影响收率，制备的微球粒度稍小，释放稍快。 实验例4 :均质温度对微球的影响 本实验用实施例1的方法制备3组样品，每组样品不同之处仅在于分别设置不同 的均质温度，本实验主要考察均质温度对微球的影响。（见表5) 表5 :实验结果 总结： 1、均质温度约15°C时，收率最佳。 2、温度约5°C，由于乳液凝结，严重影响微球收率。 3、温度约25°C时，由于部分溶剂挥发，影响收率。 实验例5 :均质速度对微球释放度影响 本实验用实施例1的方法制备3组样品，每组样品不同之处仅在于分别设置不同 的均质速度，本实验主要考察均质速度对微球的影响。（见本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种长效醋酸亮丙瑞林微球，其特征在于该微球由如下原料制成：醋酸亮丙瑞林 11.25重量份乙交脂丙交脂共聚物 80～350重量份甘露醇 1～5重量份明胶 1～2重量份。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郭光明，黄似焕，庞桂才，岑振宁，
申请(专利权)人：北京博恩特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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