一种不对称环丁烷衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种不对称环丁烷衍生物帚状香茶菜内酯类化合物的合成类衍生物G，英文名为scopariusicide derivatives，以其为活性成分的药物组合物，它们的制备方法和在制备免疫抑制药物中的应用。该类化合物是以从药用植物中分离得到的杂二萜scopariusicides为模板，以前体化合物对映-克罗烷二萜A为起始原料，通过六步化学反应合成得到的一系列人工类似物，其基本结构特点是具有一个不对称的环丁烷片段的对映-克罗烷杂二萜，其侧链和芳香环上不同的取代基决定了该类化合物的多样性。本发明专利技术化合物为首次合成，合成路线新颖，衍生物具有潜在的生物活性，能作为免疫抑制药物的先导化合物，具有重要研究价值和应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于天然产物有机合成
，具体设及一种不对称环下烧衍生物及其 制备方法和应用。
技术介绍
光化反应至今，异分子间的反应成功的 例子非常少，运一直是有机合成的难点。运是由于分子本身的特性决定的，首先，如果反应 体系里其中一个分子为链状分子，能量会基本耗费在双键构型的翻转上，而不发生巧+2] 光化反应。其次，即使发生巧+2]反应，其产物也是相当复杂的。一些出色的有机化学家 试图解决立体选择性差运一合成界的难题，也有一些方法被开发出来，包括固态光化反应 (solidstate)、模板导向光化反应（template-directedphotochemistry)W及光氧化剂 催化反应（photoredoxcatalysis)等方法。但是运些反应都存在底物适用性狭窄、产物固 定等缺点，较少能应用到实际的合成中。2005年，由Daugulis和其合作者开发了W8-氨基 哇嘟或邻氨基甲硫酸为导向剂，活化幾基P位C-H键的方法，而后，其方法学被广泛研究， 但将其运用到全合成研究中的成功例子较少。目前，该方法学用于全合成一共有=个成功 的例子，其中，Baran等将其创造性地运用到Piperarborenine等分子的全合成中，运是在 合成具有环下烧片段的伪二聚体中突破性的进展，如图3-5所示。而最近T.J.Maimone等 将该方法运用到鬼白毒素的全合成中，极大地简化了路线，只用了 5步就完成了该分子的 不对称全合成，运无疑体现了该方法在合成某些天然产物中独特的优势。 目前，现有技术中未见有将分子间2+2光化反应与碳氨活化相结合，完成对称环 下烧衍生物G的制备方法的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种不对称环下烧衍生物，W其为活性成分的药物组合物， 不对称环下烧衍生物的制备方法，W及不对称环下烧衍生物在制备免疫抑制药物中的应 用。本专利技术将分子间2+2光化反应与碳氨活化相结合，完成对称环下烧衍生物G的制备，具 有非常重要的方法学意义。 为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的具体方案： 如下结构式所示的不对称环下烧衍生物即靑状香茶菜内醋类化合物的合成类衍 生物G，u. 如所述的靑状香茶菜内醋类化合物的合成类衍生物G，该类化合物是W从药用植 物中分离得到的杂二祗scopariusicides为模板，W前体化合物对映-克罗烧二祗A为起 始原料，通过六步化学反应合成得到的一系列人工类似物，其基本结构具有一个不对称的 环下烧片段的对映-克罗烧杂二祗，其侧链和芳香环上不同的取代基决定了该类化合物的 多样性。 所述的不对称环下烧衍生物靑状香茶菜内醋类化合物的合成类衍生物G的制备 方法，该方法W天然二祗内醋A为起始原料，通过分子间2巧光化反应（a)、甲醋碱水解 化）、上导向基团（C)=步反应得到中间体D，再通过钮催化碳氨活化上芳基（d)、去导向基 和C-8'构型翻转（e)、醋化上侧链讯得到靑状香茶菜内醋类化合物的合成类衍生物G，其 简化流程如下： 所述的靑状香茶菜内醋类化合物的合成类衍生物G的制备方法，该方法流程如 下： 该方法通过分子间2+2光化反应和钮催化碳氨活化相结合来构建不对称环下烧 片段： (a)分子间2巧光化反应制备中间体B:在1~10根5~100血的石英管中各加 入前体化合物A10~lOOOmg，然后加2~80血有机溶剂溶解样品，再加入1~10血丙締 酸甲醋，在波长为200~360皿的光反应器中反应1~10天，用旋转蒸发仪蒸干样品，各 种纯化手段得到白色固体，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体B;所述的有机溶剂 为工业、分析或色谱纯的丙酬、乙醇、乙酸乙醋、甲醇、石油酸、乙腊纯溶剂或者任意混比；所 用的光反应器的光源为任意型号的光反应仪或紫外灯；所用的前体化合物A来源于靑状香 茶菜中分离得到的二祗内醋类化合物A， 化）甲醋碱水解制备中间体C:曰步骤所得的中间体B0.Ol~100g溶解在1~ 100血乙腊或甲醇中，加入0. 5~5M无机碱水溶液1~50血，室溫反应1~48小时，点板 检测原料消失，用稀酸溶液调节抑小于3,用等体积有机溶剂萃取3~5次，合并滤液，旋转 蒸发仪上浓缩样品，真空干燥箱中干燥1~12小时，各种纯化手段得到白色固体，一维和二 维核磁共振鉴定化合物为中间体C;所述的无机碱为氨氧化钢、氨氧化裡、氨氧化钟；稀酸 为盐酸、硫酸、憐酸；有机溶剂为工业、分析或色谱纯的乙酸乙醋、氯仿、二氯甲烧； (C)上导向基团制备中间体D:b步骤所得的中间体C0.Ol~100g溶解在1~ 100血的无水有机溶剂中，加入邸CI0.Ol~lOOg，2~50血的2-(甲基硫代）苯胺或者 8-氨基哇嘟，室溫反应1~24小时，点板检测原料消失，旋转蒸发仪上浓缩样品，各种纯化 手段得到白色固体，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体D;所述的无水有机溶剂为 分析或色谱纯的氯仿、DMS0、二氯甲烧， (d)钮催化碳氨活化上芳基制备中间体E:c步骤所得的中间体D0.I~lOOOmg， 各种舰苯0. 5~1400mg，醋酸钮0. 1~IOmg和碳酸银或醋酸银0. 005~500mg加入到耐压 管中，加3~20mL叔下醇或甲苯溶解样品，油浴加热到100~150摄氏度，每0. 5~2小时 点板一次，反应2~24小时，原料不再消失而且副产物增多，停止反应，旋转蒸发仪上浓缩 样品，各种纯化手段得到白色固体，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体E;所述的各 种舰苯类化合物为对漠、对氣、对=氣甲氧基、对甲基、对甲氧基舰苯，[002引 （e)去导向基和C-8'构型翻转制备中间体F:d步骤所得的中间体E1~1000 mg 加入到耐压管中，加1~20mL无水乙醇或甲醇溶解样品，加干燥无机碱50~2000mg油浴 加热到80~100摄氏度，每0. 5~1小时点板一次，反应1~4小时，原料消失，停止反应， 加稀酸调节抑至3,用等体积有机溶剂萃取3~5次，合并滤液，旋转蒸发仪上浓缩样品，各 种纯化手段得到白色固体，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体F;所述的无机碱为 氨氧化钢、氨氧化裡、氨氧化钟；稀酸为盐酸、硫酸、憐酸；有机溶剂为工业、分析或色谱纯 的乙酸乙醋、氯仿、二氯甲烧， (f)醋化上侧链制备靑状香茶菜素类化合物的合成类衍生物G:e步骤所得的中间 体Fl~1000 mg溶解在I~20毫升二氯甲烧溶解中，加入邸Cl5~2000mg，加入各种脂 肪氨和芳香氨或醇类化合物1~2000mg，室溫反应5~24小时，TLC检测，原料消失，旋转 蒸发仪上浓缩样品，各种纯化手段得到白色固体，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间 体G;所述的各种脂肪氨或芳香氨类化合物为二乙醇胺、吗嘟、节胺、苯胺、赃嗦、赃晚、1-甲 基-赃嗦、乙胺、丙氨， 药物组合物，其包含所述的不对称环下烧衍生物和至少一种药学上可接受的载 体。 所述的不对称环下烧衍生物在制备免疫抑制药物中的应用。 所述的不对称环下烧衍生物在制备抗免疫力低下的相关疾病的药物中的应用。 如所述的应用，不对称环下烧衍生物经抑制抗CD3和CD28单克隆抗体诱导的人T 细胞增殖活性测试，在无细胞毒活性浓度下，代表性不对称环下烧衍生物G1-G8显示活性， 其ICs。值在3. 9-11.7yM之本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下结构式所示的不对称环丁烷衍生物即帚状香茶菜内酯类化合物的合成类衍生物G，

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：普建新，周敏，李行任，唐健维，汪伟光，杜雪，孙汉董，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：云南;53