赛尼克韦罗组合物及其制备和使用方法技术

本公开涉及含有赛尼克韦罗或其盐以及任选一种或多种其它药学活性剂的药物组合物；其制备方法；以及它们治疗疾病或病状，特别是如人免疫缺陷病毒(HIV)的病毒的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年5月15日提交的并且标题为"赛尼克韦罗组合物及其制备和 使用方法（CENICRIVIROCCOMPOSITIONSANDMETHODSOFMAKINGANDUSINGTHESAME) " 的美国临时申请号61/823, 766的优先权权益，所述美国临时申请的内容据此出于所有目 的以引用的方式整体并入本文。 背景 领域 本公开涉及含有赛尼克韦罗或其盐的药物组合物；其制备方法；以及它们治疗疾 病或病状，特别是如人免疫缺陷病毒（HIV)的病毒的用途。 背景赛尼克韦罗（Cenicriviroc)是（S,E)-8-(4_(2-丁氧基乙氧基）苯基）-1-(2-甲 基丙基）-N-(4-(((1-丙基-1H-咪唑-5-基）甲基）亚磺酰基）苯基）-1,2,3, 4-四氢苯 并吖辛因-5-甲酰胺的通用名称，其化学结构显现于图1中。赛尼克韦罗是一种可有 效对抗例如逆转录病毒（如人免疫缺陷病毒（HIV))的病毒的弱碱性以及不良水溶性药物。 然而，由于与已知赛尼克韦罗组合物相关的生物利用度和稳定性问题，赛尼克韦罗的临床 使用可受限制。而且，当前赛尼克韦罗制剂不能在单一片剂中容纳每日剂量的赛尼克韦罗， 因此受试者必须服用多片以获得足够治疗作用。因此，需要包含赛尼克韦罗的新型组合物 和制剂以及制备和使用所述组合物和制剂的相关方法。本专利技术解决这些需要中的一些，并 且提供其它相关优势。 简要概述 本公开尤其提供含有赛尼克韦罗作为单一活性剂或作为多种活性剂中的一个的 药物组合物；其制备方法；以及它们治疗疾病或病状，特别是如人免疫缺陷病毒（HIV)的病 毒的用途。在某些实施方案中，本专利技术组合物呈固体剂型。在某些实施方案中，本专利技术组合 物是口服组合物。 在一个实施方案中，提供赛尼克韦罗或其盐和反丁烯二酸的组合物。在某些实施 方案中，赛尼克韦罗或其盐是赛尼克韦罗甲磺酸盐。 在其它实施方案中，基于游离赛尼克韦罗的重量，赛尼克韦罗或其盐与反丁烯二 酸的重量比是约7:10至约10:7,如约8:10至约10:8、约9:10至约10:9、或约95:100至约 100:95〇 在其它实施方案中，反丁烯二酸以组合物的约15%至约40%，如约20%至约 30%、或约25%重量的量存在。 在其它实施方案中，基于游离赛尼克韦罗的重量，赛尼克韦罗或其盐以组合物的 约15 %至约40%，如约20 %至约30%、或约25 %重量的量存在。 在其它实施方案中，组合物包含一种或多种药学非活性成分，如药学上可接受的 赋形剂，例如填充剂、崩解剂、润滑剂等。 在其它实施方案中，组合物包含一种或多种填充剂。在更特定实施方案中，一种或 多种填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、纤维素、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉和碳 酸钙。举例来说，在某些实施方案中，一种或多种填充剂是微晶纤维素。在特定实施方案中， 基于游离赛尼克韦罗的重量，一种或多种填充剂与赛尼克韦罗或其盐的重量比是约25:10 至约10:8,如约20:10至约10:10、或约15:10。在其它特定实施方案中，一种或多种填充剂 以组合物的约25%至约55%，如约30%至约50%或约40%重量的量存在。 在其它实施方案中，组合物进一步包含一种或多种崩解剂。在更特定实施方案中， 一种或多种崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和淀粉乙醇酸钠。举例 来说，在某些实施方案中，一种或多种崩解剂是交联羧甲基纤维素钠（交联羧甲基纤维素 钠（croscarmellosesodium))。在特定实施方案中，基于游离赛尼克韦罗的重量，一种或多 种崩解剂与赛尼克韦罗或其盐的重量比是约10:10至约30:100,如约25:100。在其它特定 实施方案中，一种或多种崩解剂以组合物的约2%至约10%，如约4%至约8%、或约6%重 量的量存在。 在其它实施方案中，组合物进一步包含一种或多种润滑剂。在更特定实施方案中， 一种或多种润滑剂选自硬脂精、硬脂酸镁和硬脂酸。举例来说，在某些实施方案中，一种或 多种润滑剂是硬脂酸镁。在特定实施方案中，一种或多种润滑剂以组合物的约〇. 25%至约 5%，如约0. 75%至约3%、或约1. 25%重量的量存在。 在其它实施方案中，组合物进一步包含一种或多种抗粘剂，例如像滑石。在其它实 施方案中，组合物进一步包含一种或多种流动助剂，例如像二氧化硅。 在其它实施方案中，组合物大致上类似于表3a和表3b中所述的组合物。 在其它实施方案中，组合物大致上类似于表3a的实施例2b的组合物。 在其它实施方案中，通过涉及干式粒化的方法来产生任何以上提及的实施方案。 举例来说，可通过涉及使赛尼克韦罗或其盐和反丁烯二酸的掺合物干式粒化的方法来产生 任何以上提及的实施方案。 在其它实施方案中，当与干燥剂一起包装在容器，如密闭瓶构造，例如感应密封瓶 中时，在约75%相对湿度下暴露于约40°C六周之后，任何以上提及的组合物具有至多约4 重量％，如至多2重量％的水含量。 在其它实施方案中，当与干燥剂一起包装在容器，如密闭瓶构造，例如感应密封 瓶中时，在75%相对湿度下暴露于约40°C12周之后，任何以上提及的组合物具有至多约 2. 5%，如至多1. 5%的总杂质和降解物水平。 在其它实施方案中，任何以上提及的组合物的赛尼克韦罗或其盐在口服施用之 后具有与溶液中的赛尼克韦罗或其盐在口服施用之后的平均绝对生物利用度大致上类似 的平均绝对生物利用度。在其它实施方案中，赛尼克韦罗或其盐具有约10%至约50%、约 10%至约30%、约10%至约25%、约15%至约20%的平均绝对生物利用度，包括介于其之 间的所有范围和子范围。在一特定实施方案中，赛尼克韦罗或其盐具有约15%至约20%的 平均绝对生物利用度，包括介于其之间的所有范围和子范围。在一个实施方案中，赛尼克 韦罗或其盐具有约 13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、 25%、26%或27%的平均绝对生物利用度，包括介于其之间的所有范围和子范围。在一特 定实施方案中，赛尼克韦罗或其盐具有约18%的平均绝对生物利用度。在一特定实施方案 中，以上提及的生物利用度是针对任何以上提及的组合物的赛尼克韦罗或其盐在哺乳动物 中来说的。在一特定实施方案中，哺乳动物是狗，如比格犬（beagledog)。 在一个实施方案中，本专利技术提供一种包含约150mg赛尼克韦罗或其盐的药物组 合物，其中在进食条件下向受试者施用所述组合物之后，所述组合物展现约7, 000h*ng/ ml至约 11，000h*ng/ml，如约 7, 500h*ng/ml至约 9, 500h*ng/ml、或约 8, 000h*ng/ml至约 9, 000h*ng/ml的稳态AUC。last。在一个实施方案中，本专利技术提供一种包含约150mg赛尼克 韦罗或其盐的药物组合物，其中在进食条件下向受试者施用所述组合物之后，所述组合物 展现约500ng/ml至约750ng/ml，如约550ng/ml至约700ng/ml的稳态Cmax。在一个实施方 案中，本专利技术提供一种包含约150mg赛尼克韦罗或其盐的药物组合物，其中在进食条件下 向受试本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含赛尼克韦罗或其盐和反丁烯二酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·M·曼宁，S·M·达尔齐尔，
申请(专利权)人：妥必徕疗治公司，
类型：发明
国别省市：美国;US