二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的定量检测方法技术

本发明专利技术提供了一种二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的定量检测方法，包括以下步骤：将二对甲苯磺酸缘生替尼原料药通过核磁共振谱仪进行检测，得到二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的含量；所述检测的内标为顺丁烯二酸。本发明专利技术提供的方法系统适用性强，具有良好的精密度，耐用性好；本发明专利技术为二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分含量的测定提供了方法依据。实验结果表明：二对甲苯磺酸缘生替尼供试品溶液连续测定6次，主峰峰面积的RSD为0.2％；二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分平均含量为99.1％，相对标准偏差为0.1％；供试品溶液在8h内稳定；采用此方法重复性RSD为0.1％，线性回归系数为0.9998。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学分析
，尤其涉及二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成 分的定量检测方法。
技术介绍
(N- (3-氯代-4- (3-氟代苄氧基）苯基）-6- (3- (4-甲基-4-氧基-1-氮-4-磷杂 环己烷-1-基）丙-1-炔基）喹唑啉-4-胺，双4-甲基苯磺酸盐），又名二对甲苯磺酸缘 生替尼，是近年来研发出的I型受体蛋白激酶抑制剂的包含磷取代的新喹唑啉衍生物。二 对甲苯磺酸缘生替尼可用于治疗哺乳动物中与蛋白激酶活性异常相关的疾病，如癌症或炎 症。 二对甲苯磺酸缘生替尼作为一种新研发出的药物，为了保证其质量及用药的安全 性，在生产和使用的过程中，都需要对原料药中的有效成分含量、有关物质种类及含量、残 留溶剂、微生物情况进行检测和分析。目前采用中国药典附录收载的通用方法对上述指标 进行检测。 然而，中国药典中记载的方法为通用方法，其专属性不强，容易造成精密度的降 低。因此，进一步开发精密度、耐用性的二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中二对甲苯磺酸缘生 替尼的含量测定方法十分必要。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种精密度、耐用性、专属性强的二对甲苯磺酸 缘生替尼原料药中有效成分的定量检测方法。 本专利技术提供了一种，包 括以下步骤： 将二对甲苯磺酸缘生替尼原料药通过核磁共振谱仪进行检测，得到二对甲苯磺酸 缘生替尼原料药中有效成分的含量；所述检测的内标为顺丁烯二酸。 优选地，所述顺丁烯二酸以顺丁烯二酸溶液的形式作为内标； 顺丁烯二酸溶液中的溶剂为氘代二甲基亚砜。 优选地，所述顺丁烯二酸溶液中顺丁烯二酸和所述二对甲苯磺酸缘生替尼原料药 的质量比为〇? 048~0? 052:10。 优选地，所述检测中以化学位移为6. 28的特征峰为顺丁烯二酸的定量峰。 优选地，所述检测中以化学位移为5. 31的特征峰为二对甲苯磺酸缘生替尼原料 药的定量峰。 优选地，所述核磁共振谱仪的脉冲宽度为10. 0yS。 优选地，所述核磁共振谱仪的弛豫时间为Is~18s。 优选地，所述核磁共振谱仪的扫描次数为32。 优选地，所述二对甲苯磺酸缘生替尼原料药进行检测前先溶解，所述溶解采用的 溶剂为氘代二甲基亚砜。 优选地，所述二对甲苯磺酸缘生替尼原料药的质量和氘代二甲基亚砜的体积比为 IOmg：0. 5mL〇 本专利技术提供了一种，包 括以下步骤：将二对甲苯磺酸缘生替尼原料药通过核磁共振谱仪进行检测，得到二对甲苯 磺酸缘生替尼原料药中有效成分的含量；所述检测的内标为顺丁烯二酸。本专利技术提供的方 法系统适用性强，具有良好的精密度，耐用性好；本专利技术为二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中 有效成分的含量的测定提供了方法依据。实验结果表明：采用本专利技术提供的方法，二对甲苯 磺酸缘生替尼供试品溶液连续测定6次，主峰峰面积的RSD为0. 2% ;二对甲苯磺酸缘生替 尼原料药中有效成分平均含量为99. 1%，相对标准偏差为0. 1% ;耐用性主要考虑溶液稳 定性：供试品溶液在8h内稳定。并且，检测结果表明，采用本专利技术提供的方法重复性RSD为 0. 1%，线性回归系数为r= 0.9998。【附图说明】 图1为本专利技术实施例2顺丁烯二酸溶液的核磁共振氢谱图； 图2为本专利技术实施例2二对甲苯磺酸缘生替尼原料药和氘代二甲基亚砜混合液的 核磁共振氢谱图； 图3为本专利技术实施例2二对甲苯磺酸缘生替尼原料药供试品的核磁共振氢谱图； 图4为本专利技术实施例3二对甲苯磺酸缘生替尼供试品溶液的线性回归曲线图。【具体实施方式】 本专利技术提供了一种，包 括以下步骤： 将二对甲苯磺酸缘生替尼原料药通过核磁共振谱仪进行检测，得到二对甲苯磺酸 缘生替尼原料药中有效成分的含量；所述检测的内标为顺丁烯二酸。 本专利技术以核磁共振氢谱法测定二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的含量， 以结构分析为基础，用顺丁烯二酸作定量内标，根据核磁信号强度与质子的数目成正比的 特点对药物进行定量分析。但是，现有技术中，并没有报道如何采用核磁共振氢谱法对二对 甲苯磺酸缘生替尼进行定量检测，而当采用核磁共振氢谱法对一种新的物质进行检测时需 要对该方法进行系统适用性、精密度、耐用性等多方面的鉴定，具体标准为： 定量峰选择：要求与内标无干扰； 弛豫时间：要求样品峰面积与内标峰面积的比值稳定； 系统适用性：要求空白溶剂无干扰； 测定一份二对甲苯磺酸缘生替尼原料药供试品溶液，重复测定6次，计算6次进样 的主峰峰面积，要求6个结果的RSD不得大于2. 0% ; 耐用性：主要考虑溶液稳定性：供试品溶液在8h内稳定； 精密度：配制6个供试品溶液，每个溶液进2针，用内标溶液计算主成份含量，要求 6个结果的RSD不得大于2. 0% ; 线性及范围：要求供试品溶液的线性回归系数r多0. 999 ;检测范围至少在进样浓 度的80%~120%的范围内。 在本专利技术中，所述顺丁烯二酸和所述二对甲苯磺酸缘生替尼原料药的质量比优选 为 0.048 ~0.052:10,更优选为 0.05:10。 在本专利技术中，所述顺丁烯二酸优选以顺丁烯二酸溶液的形式作为内标；顺丁烯二 酸溶液中的溶剂优选为氘代二甲基亚砜。在本专利技术的实施例中，顺丁烯二酸溶液的储备液 的制备过程为： 将顺丁烯二酸和氘代二甲基亚砜混合，得到顺丁烯二酸溶液的储备液。 在本专利技术中，所述顺丁烯二酸的质量和氘代二甲基亚砜的体积比优选为（9. 8~ 10. 2)mg:lmL，更优选为IOmg:lmL。 在本专利技术中，二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分二对甲苯磺酸缘生替尼的 分子式为C29H27N4O2FClP? 2 (C7H8O3S)，结构式为式I所示： 本专利技术通过对二对甲苯磺酸缘生替尼在氘代DMSO溶液中的氢谱、重水交换谱、碳 谱、无畸变极化转移增强（DEPT)谱、（同核化学位移）相关（COSY)谱、异核单量子相关谱 (HSQC)谱和多键碳氢关系（HMBC)谱分析，对氢谱进行了归属，选择式I'中H7 (2H，s)，SP 化学位移为5. 31的特征峰作为二对甲苯磺酸缘生替尼原料药的定量峰。 本专利技术在检测中，以化学位移为6. 28的特征峰为顺丁烯二酸的定量峰。 在本专利技术中，所述二对甲苯磺酸缘生替尼原料药通过小试或中试得到。在本发 明中，二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中包括残留溶剂，所述残留溶剂包括甲醇、乙醇、异丙 醇和二甲基甲酰胺（DMF);所述甲醇含量彡3000ppm;异丙醇含量彡5000ppm;乙醇含量 < 5000ppm;二甲基甲酰胺含量< 880ppm; 所述二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中包括杂质，所述杂质包括3-氯-4-苯胺、4-氯-6-碘喹唑啉和N--6-碘-4-喹 唑啉胺。在本专利技术中，所述杂质的总含量小于1%，最大单杂质的含量不得大于0. 1%。 在本专利技术的一些实施例中，核磁共振氢谱仪的脉冲宽度为10.Oys;在本专利技术的 一些实施例中，核磁共振氢谱仪的弛豫时间优选为Is~18s，更优选为Is;在本专利技术的一些 实施例中，核磁共振氢谱仪的扫描次数为32。 本专利技术对二对甲苯磺酸缘生替尼原料药进行检测前优选先溶解，所述溶解采用的 溶剂为氘代二甲基亚砜。本专利技术对二对甲苯磺酸缘生替尼原料药溶解的过程优选为：将二 对甲苯磺酸缘生替尼原料药置于核磁样品管中，向其中加入顺丁烯二酸溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的定量检测方法，包括以下步骤：将二对甲苯磺酸缘生替尼原料药通过核磁共振谱仪进行检测，得到二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的含量；所述检测的内标为顺丁烯二酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：萧伟，仲艳，李家春，陈保来，王志霞，刘利，黄文哲，王振中，
申请(专利权)人：江苏康缘药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32