一种1-（1-酰亚胺基）-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种1-（1-酰亚胺基）-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法与应用，本发明专利技术以1,2,3,4-四氢异喹啉、醛、羧酸和异腈为原料，分子筛为添加剂，在有机溶剂甲苯中，一定温度下搅拌10-24小时。反应混合液经减压浓缩、柱层析等操作得到高纯度1-（1-酰亚胺基）-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉类衍生物。本发明专利技术原料简单易得、反应条件温和、操作简单，且易得到取代基多样的1-（1-酰亚胺基）-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，可很好满足高通量筛选对四氢异喹啉衍生物的需求，具有很好的应用和市场价值。

【技术实现步骤摘要】
一种1-(1-酰亚胺基)-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法与应用
：本专利技术属于医药
，尤其涉及了一种1-(1-酰亚胺基)-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉类衍生物的合成方法。技术背景：四氢异喹啉是一类重要的杂环化合物，其许多1位、2位取代的衍生物具有很好的生物活性，如：杨智勇等人研究发现化合物H108具有体外抑制P-gp的功能(《中国临床药理学与治疗学》，2004,9(3)：275)。在次基础上，凌勇等人合成了多个1位和2位取代的四氢异喹啉衍生物，并对其肿瘤多药耐药逆转活性进行了研究，研究表明：该些衍生物具有较好的生物活性(凌勇，南京工业大学，硕士学位论文，2007)。另外，吕加国等人合成了多个2-烷基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，并发现许多该类衍生物具有抗真菌和抗生殖双重作用[《第二军医大学学报》，2006,27(12)：1305]，其中以2-正癸烷基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐和2-正十二烷基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐具有最好的效果，该研究为开发具有抗真菌活性的避孕药提供了先导结构，具有潜在的应用价值。高通量筛选技术在医药领域的应用极大地提高了药物发现的几率和发现新药的质量。同时，该技术也对药物分子结构的多样性提出了更高的要求。因此，快速得到结构多样的1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物具有重要意义。近年来，化学工作者对1,2,3,4-四氢异喹啉的1位和2位进行了大量的修饰工作，但是，所用方法主要基于传统的一步一步的合成反应。要得到1位和2位取代的衍生物需要较长的合成步骤，从而导致合成操作复杂、合成效率低、且难以快速得到结构多样的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物。因此，发展一些简单的方法得到1位和2位同时修饰的四氢异喹啉衍生物具有重要意义。
技术实现思路
：本专利技术的第一方面目的是提供一种1-(1-酰亚胺基)-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物,其结构如式(V)所示：式中：R1为氢或2,6-二甲氧基；R2为4-甲基苯基,、3-硝基苯基、2-溴代苯基,、3-吡啶基、2-呋喃基或异丁基；R3为4-甲基苯基、3-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙烯基苯基、2-溴-4-氟苯基、3-吡啶基、2-呋喃基、2-苯并呋喃基、甲基；R4为环己基、苄基。本专利技术制备的1-(1-酰亚胺基)-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物,解决现有方法不能一步对四氢异喹啉1位和2位同时进行快速修饰，并且不能快速得到结构多样的四氢异喹啉衍生物的缺点。本专利技术的第二方面目的是提供一种1-(1-酰亚胺基)-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在有机溶剂中，将一定量的1,2,3,4-四氢异喹啉(式I)、醛(式II)、羧酸(式III)、异腈(式IV)和分子筛混合后在一定温度下搅拌10-24小时，即得如式(V)所示的1-(1-酰亚胺基)-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物。涉及的反应方程式如下：作为上述方法的优选方案：所述有机溶剂为甲苯，优选为商品化的分析纯甲苯，使用前无需进行无水处理。所述1,2,3,4-四氢异喹啉优选为取代的1,2,3,4-四氢异喹啉，特别优选为6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；所述醛(II)为芳醛或脂肪醛，优选为4-甲基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、邻溴苯甲醛、3-吡啶醛、2-呋喃甲醛或异戊醛等；所述酸(III)为芳基酸或脂肪酸，优选为对甲基苯甲酸、3-硝基苯甲酸、4-甲氧基苯基酸、4-乙烯基苯基酸、2-溴-4-氟苯甲酸、3-吡啶甲酸、2-呋喃甲酸、2-苯并呋喃甲酸或乙酸等；所述异腈(IV)为芳基异腈或脂肪异腈，优选为环己基异腈或苄基异腈。所述1,2,3,4-四氢异喹啉(式I)、醛(式II)、羧酸(式III)、异腈(式IV)四种原料的物质的量之比优选为1:1:1:1～1:1.5:1.5:1.5。所述的分子筛优选为分子筛。所述的反应温度优选为60-120℃。优选地，在反应结束后，产物经过减压浓缩、柱层析，得高纯度、固体1-(1-酰亚胺基)-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物(V)。本专利技术的制备方法通过一锅反应快速对1,2,3，4-四氢异喹啉的1位和2位同时进行结构修饰而得到一类结构新颖且取代基多样的四氢异喹啉衍生物——1-(1-酰亚胺基)-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉，具有如下优点：1、原料简单易得，且易得到取代基多样的1-(1-酰亚胺基)-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物。2、反应条件温和，操作简单，反应混合液在60-120℃的温度下搅拌10-24小时即可得到产物。3、反应除了使用有机溶剂和分子筛外，没有添加其他试剂，催化剂和助剂等。4、反应的原子经济好，复合绿色化学要求。本专利技术的第三方面目的是提供一种1-(1-酰亚胺基)-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。通过实验证实：上述化合物，对于K562肿瘤细胞具有明显的抑制活性，可以单独制备抗肿瘤药物、也可以作为活性成分与其他抗肿瘤药物制备抗肿瘤组合物。以下结合具体实施例对本专利技术做进一步说明。具体实施方式：实施例1：在10mL反应试管中，依次加入磁子、甲苯(3mL)，1,2,3,4-四氢异喹啉(0.75mmol)，4-甲基苯甲醛(0.75mmol)，对甲基苯甲酸(0.5mmol)、环己基异腈(0.5mmol)和分子筛(120mg)。反应试管密封后，将反应混合液在60℃搅拌17小时。反应混合液经减压浓缩，柱层析得到产物。产品经1H-NMR和13C-NMR检测确定为所需产物(式V-a)，产率为87％，1H-NMR、13C-NMR数据和结构如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.21-7.18(m,5H),7.03-7.00(m,3H),6.94(d,J＝7.6Hz,2H),4.41(s,1H),4.19-4.13(m,1H),3.33(s,2H),2.86-2.81(m,1H),2.66-2.59(m,2H),2.42(s,3H),2.35-2.29(m1H),2.32(s,3H),2.35-2.29(m,1H),2.08-1.96(m,2H),1.85-1.74(m,4H),1.58(d,J＝12.4Hz,1H),1.29-1.19(m,2H),1.59-1.10(m,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δppm174.7,173.3,143.6,136.7,133.9,133.8,133.4,131.1,129.7(×3),129.2(×2),129.1(×2),129.0,128.9(×2),128.8,127.0,125.6,67.0,58.4,56.0,41.1,31.0,29.5,26.4,26.3,25.3,23.0,21.6,21.1.IR(KBr)2929,1693,1658,1608,1177,748cm-1.MS(+ESI):m/z(％)＝481(100)[M+H]+。实施例2：在10mL反应试管中，依次加入磁子、甲苯(3mL)，1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1‑（1‑酰亚胺基）‑2‑芳基甲基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物,其结构如式（V）所示：式中：R1 为氢或2,6‑二甲氧基； R2为4‑甲基苯基,、3‑硝基苯基、2‑溴代苯基,、3‑吡啶基、2‑呋喃基或异丁基；R3为4‑甲基苯基、3‑硝基苯基、4‑甲氧基苯基、4‑乙烯基苯基、2‑溴‑4‑氟苯基、3‑吡啶基、2‑呋喃基、2‑苯并呋喃基、甲基；R4为环己基、苄基。

【技术特征摘要】
1.一种1-(1-酰亚胺基)-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物,其结构如式(V)所示：式中：R1为氢或2,6-二甲氧基；R2为4-甲基苯基、3-硝基苯基、2-溴代苯基、3-吡啶基、2-呋喃基或异丁基；R3为4-甲基苯基、3-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙烯基苯基、2-溴-4-氟苯基、3-吡啶基、2-呋喃基、2-苯并呋喃基、甲基；R4为环己基、苄基。2.一种权利要求1所述1-(1-酰亚胺基)-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在有机溶剂中，将式I、式II、式III、式IV所示化合物和分子筛混合后在一定温度下搅拌10-24小时，即得如式(V)所示的1-(1-酰亚胺基)-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物；式中：R1为氢或2,6-二甲氧基；R2为4-甲基苯基、3-硝基苯基、2-溴代苯基、3-吡啶基、2-呋喃...

【专利技术属性】
技术研发人员：齐陈泽，尹钰芸，李昊，钱诗筠，冯高峰，张耀红，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33