提供了分离的或重组的抗-HER3单克隆抗体。在一些情况下，实施方案的抗体可用于人疾病诸如癌症的检测、诊断和/或治疗性治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于诊断和治疗用途的HER3特异性单克隆抗体 本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请No. 61/782,770(其整体 通过引用并入本文）的权益。 序列表的并入 通过电子递交随同提交在称为"UTFH. P0295W0_ST25. txt"的文件中包含的序列表 (其为25KB (如在Microsoft Windows?中测量的）并且创建于2014年3月11日），所 述序列表通过引用并入本文。 专利技术背景 1.专利
本专利技术总体上涉及癌症生物学领域。更具体地，其涉及用于癌症的治疗和检测的 HER3靶向单克隆抗体。 2.相关领域的描述 表皮生长因子受体（EGFR)家族（ErbB/HER)由4个已知的成员：EGFR(HERl、 erbB-l)、HER2(erbB-2)、HER3(erbB-3)和 HER4(erbB-4)组成。每一种受体蛋白具有相同 的基本结构，其由细胞外氨基末端结构域、单个跨膜生成序列和细胞内胞浆域组成。ErbB信 号转导具有复杂的网络，所述网络具有超过11种的相互作用配体用于不同结合特异性和 信号转导途径的激活。HER受体与配体的复杂内容和相互作用为显著的信号多样化提供巨 大潜力。 越来越多的证据表明，HER3在HER靶向治疗剂（包括小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，例如吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼以及HER家族受体靶向单克隆抗体诸如曲妥单 抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和帕妥珠单抗）的抗性机制中起着重要作用。调蛋白/神经调 节蛋白（NRG)是与HER3和HER4相互作用的复杂配体家族的成员。神经调节蛋白结合激活 ErbB3,并通过PI3K/AKT和Ras/Raf7MAPK途径导致异二聚体受体复合物的形成和HER3的 下游信号传导的激活。因此，阻断神经调节蛋白结合的HER3结合性单克隆抗体具有阻断 HER3信号转导和抑制癌细胞增殖的潜力。 专利技术概述 本文所描述的是强效阻断HER3信号转导和抑制癌细胞增殖的HER3单克隆抗体。 因此，在第一实施方案中，提供了特异性结合HER3的分离的或重组的单克隆抗体。在某些 方面中，所述抗体与与Rab46、Rabl210、Rabl89或Rab774单克隆抗体竞争对HER3的结合。 在某些方面，所述抗体可包含Rab46、Rabl210、Rabl89或Rab774单克隆抗体的重链可变区 和/或轻链可变区的全部或部分。在其它方面，所述抗体可包含对应于来自本专利技术的实施 方案的Rab46、Rabl210、Rabl89或Rab774单克隆抗体的轻可变链和/或重可变链的第一、 第二和/或第三互补性决定区（⑶R)的氨基酸序列。 在某些方面，所述分离的抗体包含与Rab46、Rabl210、Rabl89或Rab774重链和轻 链氨基酸序列的⑶R区具有至少80%、90 %或95 %同一性的⑶R序列。在其它方面，除在 一个或多个⑶R上的1或2个氨基酸取代、缺失或插入外，所述抗体包含与Rab46、Rab 1210、 Rabl89或Rab774⑶R区相同的⑶R区。例如，所述抗体可包含其中⑶R序列在Vh⑶RU Vh CDR2、Vh CDR3、Vl CDR1、Vl CDR2 和 / 或 Vl CDR3 中相对于 Rab46、Rabl210、Rabl89 或 Rab774单克隆抗体的⑶R包含1或2个氨基酸取代的⑶R。因此，在一些具体方面，本专利技术 的实施方案的抗体包含（a)与 Rab46(SEQ ID N0:9)、Rabl210(SEQ ID N0:15)、Rabl89(SEQ ID N0:21)或 Rab774(SEQ ID N0:27)的 Vh CDRl 具有至少 80% 同一性的第一 Vh CDR;(b) 与 Rab46(SEQ ID N0:10)、Rabl210(SEQ ID NO:16)、Rabl89(SEQ ID NO:22)或 Rab774(SEQ ID NO:28)的 Vh CDR2 具有至少 80% 同一性的第二 Vh CDR;(c)与 Rab46(SEQ ID NO:ll)、 Rab 1210(SEQ ID NO:17)、Rabl89(SEQ ID NO:23)或 Rab774(SEQ ID NO:29)的 Vh CDR3 具 有至少 80% 同一性的第三 Vh CDR;(d)与 Rab46(SEQ ID N0:12)、Rabl210(SEQ ID NO:18)、 Rabl89(SEQ ID NO:24)或 Rab774(SEQ ID N0:30)的\ CDRl 具有至少 80% 同一性的第一 Vl CDR;(e)与 Rab46(SEQ ID N0:13)、Rabl210(SEQ ID NO:19)、Rabl89(SEQ ID NO:25)或 Rab774(SEQ ID 勵:31)的\ CDR2 具有至少 80% 同一性的第二\ CDR;和（f)与 Rab46(SEQ ID N0:14)、Rabl210(SEQ ID N0:20)、Rabl89(SEQ ID NO:26)或 Rab774(SEQ ID NO:32)的 \ OTR3具有至少80%同一性的第三\ OTR。在某些方面，这样的抗体是包含人IgG(例如， IgGU IgG2、IgG4或遗传修饰的IgG)主链上的前述⑶R的人源化或去免疫抗体。 在其它方面，分离的抗体包含与单克隆抗体Rab46的对应⑶R序列具有至少80% 同一性的第一 VH、第二Vh、第三VH、第一 \、第二\和第三V1 OTR序列，所述⑶R序列分别由 SEQ ID N0:9、10、11、12、13和14显示。在一个方面，分离的抗体包含与单克隆抗体Rab46 的⑶R序列相同的⑶R序列。 在另一个方面，分离的抗体包含与 Rab46(SEQ ID N0:1)、hRab46H-l(SEQ ID NO:33)或hRab46H-2(SEQ ID NO:34)的Vh结构域具有至少约80 %同一性的Vh结构域；和 与 Rab46(SEQ ID N0:2)、hRab46L-l(SEQ ID N0:35)或 hRab46L-2(SEQ ID N0:36)的\结 构域具有至少约80%同一性的\结构域。例如，所述抗体可包含与hRab46H-l的V H结构 域（SEQ ID N0:33)具有至少95%同一性的Vh结构域和与hRab46L-l(SEQ ID N0:35)或 hRab46L-2(SEQ ID N0:36)的\结构域具有至少95%同一性的八结构域。因此，在一些方 面，抗体包含与hRab46H-l的Vh结构域（SEQ ID N0:33)相同的Vh结构域和与hRab46L-l 的\结构域（SEQ ID N0:35)相同的Vj吉构域。在其它方面，抗体包含与hRab46H-l的Vh结构域（SEQ ID N0:33)相同的Vh结构域和与hRab46L-2的V j吉构域（SEQ ID N0:36)相 同的\结构域。在另一个方面，抗体包含与hRab46H-2的Vh结构域（SEQ ID N0:34)具有 至少 95% 同一性的 Vh 结构域和与 hRab46L-2(SEQ ID N0:36)或 hRab46L-l(SEQ ID N0:35) 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种分离的单克隆抗体，其中所述抗体特异性结合HER3并且其中所述抗体与Rab46、Rab1210、Rab189或Rab774单克隆抗体竞争对HER3表位的结合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·张，Z·安，
申请(专利权)人：德克萨斯州大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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