含有接触途径抑制添加剂的血液采集装置制造方法及图纸

公开的是用于采集血液的装置，其含有抗凝剂和添加剂，所述添加剂通过抑制用于凝血酶产生的接触途径来延迟凝血。添加剂是凝结接触途径抑制剂添加剂，其为因子XI抑制剂、因子XII抑制剂、激肽释放酶抑制剂和其组合中的至少一种，每一种的量有效介导或阻抑用于凝血酶生成的接触途径。还提供制作和使用这些装置的方法以及含有这些装置的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】含有接触途径抑制添加剂的血液采集装置 相关申请的交叉参考 该申请要求2013年2月1日提交的美国临时专利申请号61/759, 742的权益。其 公开内容在此通过引用并入本文。 阳00引专利技术背景 众所周知的是当被暴露在可活化最终形成纤维蛋白的凝结途径的条件下时，血液 和血浆将凝固。通过凝血酶的活性，形成纤维蛋白本身，因此它是凝血酶生成的结果。凝血 酶生成由两个酶促级联引发，运两个酶促级联设及几个不同的因子（肤酶），它们最终汇集 成产生活性凝血酶的常见途径。导致凝血酶形成的两个级联是组织因子灯巧凝结途径（它 也被称为外源性途径）和接触凝结途径（它也被称为内源性途径）。通过循环因子Vn暴露 于与血管损伤（静脉穿刺）一起出现的内皮和内皮下表达的组织因子灯巧，组织因子灯巧 途径被引发。随后从因子VII到因子Vila的转化导致TF-VIIa复合体，TF-VIIa复合体直 接促进因子X转化为因子Xa(因子X的活化形式），并且通过因子IX转化为因子IXa(活化 的IXa)，然后将X转化为Xa。因子Xa的产生促进了凝血酶原转化为凝血酶。然后凝血酶 可将纤维蛋白原转化为纤维蛋白。 阳0化]凝血酶也通过接触或内源性凝结途径来生成。当血液与外源表面，尤其带负电荷 的表面接触时，接触或内源性凝结途径出现。体内接触途径活化剂的例子包括玻璃、二氧化 娃、高岭±和延伸程度（extent)较小的塑料。包含因子XII、因子XI、高分子量激肤原（HMK) 和前激肤释放酶的酶总体（ensemble)引发接触途径，它们组织在活化表面上，导致形成因 子XIIa(因子XII的活化形式）。激肤释放酶，作为前激肤释放酶的活化形式，可通过蛋白 水解生成因子XIIa,因子XIIa进而可通过蛋白水解将前激肤释放酶转化为激肤释放酶。 运些相互作用的净影响是通过因子XIIa在血液中的扩增与蓄积和随后因子XI转化为因子 XIa,引发接触凝结途径。因子Xia然后催化因子IX转化为因子IXa。从那开始，接触途径 和组织因子灯巧途径遵循上述相同的过程（常见途径）。 在血液采集的过程中，血液暴露于外源表面例如套管、管线和血液容器装置壁 (例如真空的血液采集管）。运种接触活化了内源性（接触）凝结途径，运如上所述导致因 子Xn转化为活性因子XII狂IIa)。如果任其发展，FXIIa会将FXI转化为FXIa,FXIa然后 会将FIX转化为FIXa。该级联最终导致活性凝血酶生成和纤维蛋白凝块形成。 当血液样品被采集时，期望抑制凝块的形成。将馨合剂如巧樣酸钢添加至血液采 集管W帮助减少凝血酶生成和纤维蛋白凝块形成。随着血液与巧樣酸钢混合，因子XIa、因 子IXa和因子Xa的巧依赖性活性被阻抑，阻止凝血酶生成，因此抑制凝块形成。 通过接触凝结途径阻止凝血酶生成的其它方法在本领域被熟知。在运些方法中的 是抑制因子XIIa活性，运直接抑制因子XIIa介导的因子XI至因子XIa的转化。玉米膜蛋 白酶抑制剂（CTI)是一种本领域中已知的抑制剂，它抑制因子XIIa介导的因子XI至因子 XIa的转化。但是，使用CTI通过接触凝结途径抑制凝血酶生成存在几个问题。一个运样 的问题是累积的因子XIIa通过激肤释放酶-激肤系统的参与的扩增。另一个问题是包含 CTI的血液采集管不可W被灭菌，因此不能与某些临床应用结合使用。 两种用于监测凝血酶生成和凝血的应用是血栓弹力描记术（TEG)和自动校正凝 血酶曲线法（CAT)分析。TEG是一个用于外科手术和麻醉学中的重要分析，它评价血小板功 能、凝块强度和纤维蛋白溶解，其它测试例如aPPT则不能评价运些。通过获取患者的血液 并且至45°的角度缓缓转动（例如每分钟6次），TEG测量凝结。置于用于TEG的采 集设备中的细线测量通过凝血酶生成的凝块形成。凝血酶通过接触途径生成可使TEG结果 出现偏差，运取决于测试中所使用的器皿或容器。 CAT分析是用于研究带有凝结性过低或过高表型的患者的一种工具。在运个分析 中，凝血酶生成由组织因子灯巧、憐脂和氯化巧（CaClz)诱导。因为该分析取决于通过TF 导致的凝血酶形成，基于接触途径的凝血酶生成将使CAT分析结果出现失真。 1] 因此，仍需要运样的组合物和方法：其选择性抑制用于TEG和CAT分析的采集血液 样品中接触凝结途径的凝血酶生成。优选地，运些组合物和方法不依赖于用于血液采集测 试的实验室器皿或容器。 阳〇1引专利技术概述 本专利技术的一个方面设及采集血液（例如全血样品）或含有血液组分的组合物（例 如血浆）的装置，该装置具有第一端和第二端和至少一个内壁，该内壁限定了接受血液或 其组分的储液器部分。储液器含添加剂或添加剂的组合，其每一个W有效使血液或血液组 分中接触凝结途径活化介导的凝血酶生成稳定的量抑制接触凝结途径活化。运些添加剂被 称为接触途径抑制剂，因为它们抑制导致凝血酶生成的接触凝血级联途径。尽管申请人不 想拘泥于特定的原理，但是申请人认为本文中考虑的添加剂阻滞因子XIa(FXIa)活性、因 子XIIa活性或激肤释放酶活性或其任意组合中的至少一种。阻滞FXIa活性具有非常强的 效果，而无需同时的FXII抑制。在一个实施方式中，接触途径抑制剂组合巧樣酸钢真空血 液采集管的使用显著地延长了运些管中采集的血液的凝血时间。在一些实施方式中，采集 装置装有用针可穿透的封闭物（例如用于将血液供应到储液器），并且它是无菌和真空的。 本专利技术的另一个方面设及采集血液或含有血液组分的组合物（例如血浆）的方 法，其中至凝血的接触途径被抑制，该方法包括将血液或组合物引入运样的装置，该装置具 有第一端和第二端和至少一个限定用于接受血液或组合物的储液器部分的内壁，W及布置 于储液器中的除巧樣酸盐之外的接触途径抑制添加剂（本文中的添加剂）。在某些实施方 式中，添加剂为激肤释放酶抑制剂。在其它实施方式中，添加剂包括下列中的至少一种：i) 因子XI抑制剂，它是例如并且不限于抗人FXI抗体；U)因子XII抑制剂讯iU)激肤释 放酶抑制剂；和iv)i、ii和iii的任意组合。因子XII抑制剂的例子包括但不限于玉米膜 蛋白酶抑制剂。激肤释放酶抑制剂的例子包括但不限于抑肤酶。W有效阻抑通过接触凝 结途径的凝血酶形成的量提供抑肤酶。运些量超过当在采集和保存血液的管中用作广义碱 基丝氨酸蛋白酶抑制剂时存在的抑肤酶量。运些管典型地含有圧DTA]和本文描述的管中 不存在的其它稳定剂。继采集和储藏之后，血液或组合物可被利用，例如用于诊断分析或治 疗目的。激肤释放酶抑制剂（例如抑肤酶）的浓度是样品（例如血液）中的约500激肤释 放酶剂单位化IU)至约5000KIU/mL。如果存在，抗人因子FXI抗体的浓度是样品（例如血 液）中的约2Jig/mL至约14Jig/mL。 本专利技术的进一步方面设及包括至少一个运样的装置（并且优选多个运样的装置） 的包装或套件。 附图简述 图1是其中放置本专利技术的添加剂的常规真空采集管的示意图。[001引图2A是比较由不同材料制成的管的巧樣酸化天然凝血时间的表格。 图2B是图2A所含有的数据的图表。 图3A是比较对于来自不同材料的管的巧樣酸化血浆样品在TF存在和缺乏的情况 下凝血酶生成分析性能的图表。 图3B是凝血酶生成曲线的本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于采集和稳定血液或其组分的装置，其中所述装置具有第一端和第二端以及至少一个限定用于接受血液样品的储液器部分的内壁，其中所述储液器含有抗凝剂和添加剂，所述添加剂以有效抑制用于凝血酶生成的接触途径的量存在，所述添加剂包括因子XI抑制剂、因子XII抑制剂、激肽释放酶抑制剂和其组合中的至少一种。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：基思·A·莫斯科维奇，弗兰克·L·市奈科特，
申请(专利权)人：贝克顿·迪金森公司，
类型：发明
国别省市：美国;US