以雌甾为母核的2位或16位取代的查耳酮衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属药物化学领域，涉及以雌甾为母核的2位或16位取代的查耳酮衍生物及其制备方法和应用。其制备方法是将查尔酮结构片段骈和在雌甾母体上，保持或增强了抗肿瘤细胞的活性及抑制肿瘤细胞血管生成的活性。具有如下结构通式：       通式Ⅰ                     通式Ⅱ经体外抗肿瘤细胞增殖活性试验和鸡胚尿囊膜试验研究证明：该类衍生物具有一定的抗肿瘤细胞增殖活性和抑制肿瘤细胞血管生成的活性，在量效关系研究中，其对肿瘤细胞的抑制作用优于具有广谱抗肿瘤活性的2-甲氧基雌二醇，且半衰期延长。

【技术实现步骤摘要】
以雌甾为母核的2位或16位取代的查耳酮衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学领域，主要涉及一类以雌甾为母核的2位或16位取代的查耳酮衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
血管新生(angiogenesis)是指在原来存在的血管结构基础上通过血管内皮细胞(VEC)的增殖和迁移,从先前存在的血管处以芽生或非芽生(或称套迭)的形成生成新的毛细血管(capillaries)的过程，也称之为血管生成。血管新生是胚胎发育、伤口愈合、组织再生和修复所必需的生理变化，但同时也是多种全身和局部疾病的病理基础。血管新生涉及一个复杂的多步骤过程，包括血管内皮细胞的增殖、迁移、侵蚀及管腔形成等。血管新生过程受到血管新生诱导因子和抑制因子的严格调控，正常情况下血管新生诱导因子与抑制因子处于动态平衡(即Hanahen等提出的调控血管平衡的开关系统)。人体内存在多种血管新生诱导因子(如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、促血管生成素-1(Ang-1)、血管生成素(angiogenin)等)和多种血管新生抑制因子(如血管新生抑制素(angiostatin)、内皮细胞抑制素(endostatin)、促血管生成素-2(angiopoietin-2)、组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPS)、血小板反应蛋白-1(TSP-1)、迁移抑制因子(MIG)、血小板因子-4(PF-4)等([1]金惠铭,李先涛.“血管新生的调控”《中国微循环,》2001,5(2):85-88))。如果这种平衡被打破即可启动血管生成的细胞信号，从而导致病理性新生血管发生。例如，肿瘤、糖尿病视网膜黄斑病变、风湿性关节炎、血管瘤、牛皮癣、类风湿性关节炎等是常见的血管异常增生引起的疾病。而冠心病、心肌梗死、脑梗塞、血管闭塞性血栓性脉管炎等新血管疾病则是由于血管新生受到抑制而引发的缺血性疾病([2]金惠铭,李先涛.“血管新生与疾病”《中国微循环》,2001,5(3):173-177)。自20世纪70年代Folkman首先提出血管生成理论至今，人们对血管形成的机制己经取得了较大进展。目前，以肿瘤血管生成为靶点，开发血管生成抑制剂在抗肿瘤研究中是一个十分活跃的研究领域，目前大约有30多种抗血管生成新药处于临床研究阶段([3]阎锡蕴.“血管生成及靶向治疗”，《医学分子生物学杂志》,2006,3(5):323-330)。其中，大多数都属于抗癌药。此外，还有许多新药尚处于临床前评价阶段([4]周峰，朱驹，吕加国等，“具新生血管抑制及血管阻断双重作用的肿瘤血管靶向药物研究进展”，《药学进展》，2013，37(1):17-23)。而促血管生成疗法(therapeuticangiogenesis)也称治疗性血管新生是近年来用于缺血性疾病的新策略，其研究刚处于起步阶段，1997年第一个通过FDA批准的促血管生成药物上市，重组人血小板源生长因子-BB(rhPDGF-BB，商品名Regranex)已用于治疗糖尿病造成的足部溃疡([5]FutregaK.,KingM.,LottW.B.,etal.“Treatingthewholenotthehole:necessarycouplingoftechnologiesfordiabeticfootulcertreatment”《TrendsMol.Med.》,2014,20(3):137-142)。本专利技术人在多年来研究2-甲氧基雌二醇(2-ME)抗肿瘤活性的构效关系中发现一个有趣的现象：雌二醇(E2)、雌酚酮(E1)具有雌激素活性，同时雌二醇(E2)具有促进血管生成的活性，其代谢产物雌三醇(E3)和16α-羟基雌酚酮(16αOH-E1)具有较弱的雌激素活性，同样也具有促有丝分裂、促炎症、和促进新生血管生成的作用([6]赵晓辉,吴楠,尹扬光等,“雌二醇调控小鼠内皮祖细胞凋亡及体外血管新生研究”，《第三军医大学学报》2010,32(13):1399-1402；[7]ArdeltA.A.,CarpenterR.S.,LoboM.R.,etal.Estradiolmodulatespost-ischemiccerebralvascularremodelingandimproveslong-termfunctionaloutcomeinaratmodelofstroke.BrainRes.,2012,1461:76-86；[8]刘伟强,陈玉成,熊素彬等，“心肌内注射17β-雌二醇纳米粒的促血管生成效应及相关机制研究”，《心脏杂志》2008,20(1):17-20；[9]GM.Rubanyi,AJohnsb,KKauser，“Effectofestrogenonendothelialfunctionandangiogenesis“，《Vasc.Pharmacol》,2002,38:89-98)。而其代谢产物2-甲氧基雌二醇(2-ME)却没有雌激素活性，具有抗细胞有丝分裂、抗炎、抗血管生成的作用([10]VerenichS.,GerkP.M.，“Therapeuticpromisesof2-methoxyestradiolanditsdrugdispositionchallenged”，《Mol.Pharm》2010,7(6):2030–2039；[11]QuezadaM.,AlvarezM.,O.A.,etal.“Antiangiogenic,antimigratoryandantiinflammatoryeffectsof2-methoxyestradiolinzebrafishlarvae”，《Compar.Biochem.Physio.PartC》2013,157:141-149；[12]GBasini,SBussolati,SESantinia,etal.“Antiangiogenesisinswineovarianfollicle:Apotentialrolefor2-methoxyestradiol，《Steroids》2007,72:660–665)。2-甲氧基雌二醇(2-ME)是雌二醇在体内经细胞色素P450(CYPs)、儿茶酚-O-甲基化转移酶(COMT)作用下的代谢产物，2-ME对雌激素受体的亲和力较弱([13]PribludaV.S.,GubishE.R.Jr,LavalleeT.M.，etal.“2-Methoxyestradiol:anendogenousantiangiogenicandantiproliferativedrugcandidate”《CancerMetastRev.》,2000,19:173-200)，研究发现2-ME通过抑制微管蛋白聚合，促进p53蛋白的表达，抑制核转录因子NF-κB，抑制细胞内重要的抗凋亡基因Bcl-2蛋白的表达，抑制血管内皮生长因子(VEGF)和低氧诱导因子(HIF-1)等途径实现抗肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡和血管新生等作用([14]GongQ.,LiuE.,XinR.,etal.“2MEand2OHE2exhibitgrowthinhibitoryeffectsandcellcyclearrestatG2/MinRL95-2humanendomet本文档来自技高网...

【技术保护点】
以雌甾为母核的2位取代的查耳酮衍生物，其特征在于，该类化合物具有如下结构通式：通式Ⅰ                      所述的通式Ⅰ中的R1为H、F、Cl、Br、CH3、OCH3、OH、CN、NO2、SO2CH3、CF3或OBn中之一，R2为H、F、Cl、Br、CH3、OCH3、OH、CN、NO2、SO2CH3、CF3或OBn中之一；R3为H、F、Cl、Br、CH3、OCH3、OH、CN、NO2、SO2CH3、CF3或OBn中之一；其中所选的R1、R2、R3取代基相同或不同。

【技术特征摘要】
1.以雌甾为母核的16位取代的查耳酮衍生物，其特征在于，该类化合物具有如下结构通式：通式Ⅱ所述的通式Ⅱ中的R1为H、F、Cl、Br、CH3、OCH3、OH、CN、NO2、SO2CH3、CF3或OBn中之一，R2为H、F、Cl、Br、CH3、OCH3、OH、CN、NO2、SO2CH3、CF3或OBn中之一；R3为H、F、Cl、Br、CH3、OCH3、OH、CN、NO2、SO2CH3、CF3或OBn中之一；其中所选的R1、R2、R3取代基相同或不同。2.根据权利要求1所述的以雌甾为母核的16位取代的查耳酮衍生物，其特征在于，为如下化合物之一：。3.制备如权利要求1所述的以雌甾为母核的16位取代的查耳酮衍生物方法，其特征在于，制备步骤如下：将雌甾母体溶解在溶剂中，搅拌下加入路易斯碱的水溶液至固体全部溶解，然后慢慢滴加取代苯甲醛，滴加完后控制反应温度，20~60℃反应，薄层检测至反应完全，停止加热；后处理：待反应温度降低后，加水稀释，调pH值到4~6，得到固体，抽滤，通过重结晶或柱层析进行分离纯化，得到产品；其中所述的雌甾母体和取代苯甲醛的配料摩尔比选1:1~1:2.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：施秀芳，王淙，张振中，高海英，孙帅军，路翔，王志豪，杨腾蛟，李鹏，王铭铭，杜昕芮，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41