本发明专利技术涉及抗CD20人单克隆抗体制剂，制备所述制剂的方法和其用途。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】抗体制剂 本申请是申请日为2008年12月11日、专利技术名称为"抗体制剂"的中国专利申请 200880120604. 2 (国际申请号 PCT/EP2008/067293)的分案申请。 本专利技术涉及抗CD20单克隆抗体制剂，制备所述制剂的方法和所述制剂的用途。 专利技术背景 ⑶20分子（也被称为B-淋巴细胞-限制性分化抗原或Bp35)是位于前B及成 熟B淋巴细胞上的分子量大约为35kD的疏水性跨膜蛋白（Valentine等人（1989) J. Biol. Chem. 264(19) :11282-11287 和 Einfield 等人（1988)EMB0 J. 7(3) :711-717)。在超过 90% 的来自外周血或淋巴样器官的B细胞的表面上发现了 CD20,其在早期前B细胞发育过程中 被表达并且一直存在到浆细胞分化。⑶20存在于正常B细胞以及恶性B细胞上。特别地， ⑶20表达于超过90%的B细胞非何杰金氏淋巴瘤（NHL)上（Anderson等人（1984)Blood 63 (6) : 1424-1433)，但是在造血干细胞、原-B细胞、正常浆细胞或其它正常组织上没有被 发现（Tedder 等人（1985) J, Immunol. 135(2) :973-979) 〇 CD20蛋白质的85个氨基酸羧基末端区域位于细胞质内。该区域的长度与其它B细 胞-特异性表面结构（如IgM、IgD和IgG重链）或者组织相容性Il类抗原α或β链形成对 比，其分别具有3、3、28、15和16个氨基酸的相对短的细胞质内区域（Komaromy等人（1983) NARll :6775-6785)。在最后61个羧基末端氨基酸中，21个是酸性残基，而只有2个是碱性 的，表明该区域具有强的净负电荷。GenBank登记号是NP-690605。认为⑶20可能参与调节 B细胞激活和分化过程中的早期阶段（Tedder等人（1986)Eur. J. Immunol. 2516:881-887) 并能起到钙离子通道的作用（Tedder等人（1990) J. Cell. Biochem. 14D: 195)。 存在两种不同类型的抗⑶20抗体，它们的⑶20结合模式和生物活性 明显不同（Cragg, M. S.，等人，Blood, 103 (2004) 2738-2743 和 Cragg, M. S.，等 人，Blood, 101 (2003) 1045-1051)。I型抗体，如利妥昔单抗（Rituximab)，在补体介导的细 胞毒性方面是有效的，而Π 型抗体，如托西莫单抗（Tositumomab) ( BeXXaF?，BI)、11B8 和AT80,通过具有伴随的磷脂酰丝氨酸外露的胱天蛋白酶-非依赖性细胞凋亡促使靶细胞 死亡。 I型和II型抗⑶20抗体的共享的共同特征总结于表1中。 CN 105126099 A 机切 2/30 页 表1 :Ι型和II型抗⑶20抗体的特性 专利技术概述 -个方面，本专利技术涉及药物制剂，其包含： 1 至 150mg/mL 的抗 CD20 抗体； 1至IOOmM的缓冲液； 任选地0. 001至1 %的表面活性剂；和 任选地1至800mM的张度剂； pH在4. 5至L 0的范围内。 优选地，所述抗⑶20抗体是II型抗体。更优选地，所述抗⑶20抗体是人源化 B-Lyl抗体。 专利技术详述 术语"抗体"包括各种不同形式的抗体，包括但不限于全抗体、人抗体、人源化抗体 和遗传基因工程抗体（如单克隆抗体、嵌合抗体或重组抗体）以及此类抗体的片段，只要保 留本专利技术的特有的特性。 "抗体片段"包括全长抗体的一部分，通常至少包括其抗原结合部分或可变区。抗 体片段的实例包括双抗体、单链抗体分子、免疫毒素和由抗体片段形成的多特异性抗体。此 外，抗体片段包括具有VH链的特征的单链多肽，即能与VL链装配在一起或者具有与CD20 抗原结合的VL链的特征，即能与VH链装配成功能性抗原结合口袋。 "抗体片段"还包括这样的片段，其本身不能提供效应子功能（ADCC/⑶C)，但是能 在与适当的抗体恒定区结合后以根据本专利技术的方式提供此种功能。 本文所用的术语"单克隆抗体"或"单克隆抗体组合物"指单一氨基酸组成的抗体 分子的制剂。因此，术语"人单克隆抗体"指显示出单一结合特异性的抗体，其具有来源于 人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区。在一个实施方案中，人单克隆抗体由包括从转基 因非人动物（如转基因小鼠）获得的B细胞的杂交瘤制备，所述杂交瘤具有与无限增殖化 细胞融合的包含人重链转基因和人轻链转基因的基因组。 术语"嵌合抗体"指包含由一个来源或物种得到可变区（即结合区）和从不同来源 或物种得到的至少部分恒定区的单克隆抗体，通常通过重组DNA技术制备。尤其优选包含 鼠可变区和人恒定区的嵌合抗体。此种鼠/人嵌合抗体是免疫球蛋白基因的表达产物，所 述免疫球蛋白基因包含编码鼠免疫球蛋白可变区的DNA区段和编码人免疫球蛋白恒定区 的DNA区段。本专利技术涵盖的"嵌合抗体"的其它形式是原始抗体的类或亚类经修饰或改变 的形式。此种"嵌合"抗体也称为"类转换抗体"。嵌合抗体的制备方法涉及本领域已知的 常规重组DNA和基因转染技术。参加例如Morrison, S.L.等人，Proc. Natl. Acad Sci. USA 81 (1984) 6851-6855 ;US 5, 202, 238 和 US 5,204,244。 术语"人源化抗体"指这样的抗体，其中构架或"互补决定区"（⑶R)经修饰而包 含特异性不同于亲代免疫球蛋白的免疫球蛋白CDR。在一个优选的实施方案中，将鼠 CDR 嫁接到人抗体的构架区内以制备"人源化抗体"。参加例如Riechmann, L.等人，Nature 332 (1988) 323-327 和 Neuberger, M.S.等人，Nature 314(1985)268-270。对于嵌合和双功 能抗体，特别优选的CDR对应于那些识别上述抗原的代表性序列。 本文所用的术语"人抗体"意欲包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区 和恒定区的抗体。人抗体是现有技术中公知的（van Dijk, M.A.和van de Winkel, J. G.，Curr. Opin. Pharmacol. 5 (2001) 368-374)。基于此种技术，能制备对抗各种各 样的祀点的人抗体。人抗体的实例例如描述于Kellermann, S. A.等人，Curr Opin Biotechnol. 13(2002)593-597 中。 本文所用的术语"重组人抗体"意欲包括所有通过重组方式制备、表达、产生或分 离的人抗体，例如从宿主细胞（例如NSO或CHO细胞）或从人免疫球蛋白基因的转基因动 物（例如小鼠）分离的抗体，或采用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体。此种 重组人抗体具有重排形式的源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。本专利技术的重组 人抗体已经过体内体细胞高变。因此，重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列虽然源自人种 系VH和VL序列并与其相关，却可以不天然存在于体内人抗体种系库内。 本文所用的"特异性结合"指抗体特异性地与CD20抗原结合。优选地，结合亲和 力是 10 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制剂，其中所述制剂包含：25mg/mL的HuMab<CD20>，0.02％w/v的泊洛沙姆188TM，20mM的L‑组氨酸，和240mM的海藻糖，pH 6.0。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·阿德勒，HC·马勒，C·沃思，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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