一种靶向治疗老年痴呆症的药物及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种靶向治疗老年痴呆症的药物及其制备方法，所述药物为PHI多肽修饰的磁介孔二氧化硅/siBACE1纳米复合物，所述PHI多肽为C-FRHMTEQ-C，所述siBACE1为BACE1_5，所述纳米复合物以Fe3O4纳米晶体为核心，磁介孔结构为外壳，介孔内负载siBACE1，外壳表面包封PEI，经KALA肽及PHI修饰。本发明专利技术提供的药物以siBACE1为有效成份，以PHI多肽为靶向头基，以高分子聚合物修饰的磁介孔纳米颗粒为载体，靶向阻止神经元BACE1的表达，抑制老年痴呆症病灶区的β淀粉样蛋白的产生和沉积，从而达到缓解老年痴呆症症状的目的。本发明专利技术提供的制备方法简单易行，原料易得，制备过程重复性好，生物相容性高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医用制剂，更具体地讲，涉及一种治疗老年痴呆症的纳米制剂。
技术介绍
老年痴呆症又称为阿尔茨海默病(AD)，是老年期痴呆中的最常见病因，以海马和皮质神经元大量、进行性丢失为特征，导致记忆力损害和认知功能障碍。β -淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ )分子量约 4kDa,由 β 淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursorprotein, APP)水解而来，由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用。A β的沉积不仅与神经元的退行性病变有关，而且可以激活一系列病理事件，包括星型胶质细胞和小胶质细胞的激活、血脑屏障的破环和微循环的变化等，是老年痴呆症病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因。由此可见如何减少Aβ的产生是治疗老年痴呆症的关键。BACEl和Y分泌酶是淀粉样蛋白前体蛋白(β-amyloid precursor protein, APP)降解产生A β的必要条件，正常情况下，存在于神经元细胞膜上的APP被a分泌酶和Y分泌酶的切割产生分泌型APP和C端片段(P3CT)。而对于老年痴呆症患者，APP被β分泌酶(BACEl)剪切形成C99片段，该片段进一步被Υ分泌酶剪切形成A β肽。研究显示小分子BACEl抑制剂、病毒包载的BACEl-siRNA均可成功减少A β产生、改善老年痴呆症模型症状。但是对于小分子BACEl抑制剂存在难以预料到的副作用，例如严重视网膜病变。SiBACEl病毒载体存在安全性问题，非病毒载体干扰效率低下。因此，国内外尚无关于高通量SiBACEl载体用于老年痴呆症治疗的报道。介孔氧化??圭纳米颗粒(MesoporousSilica Nanoparticles, MSNs),是一类具有有序排列的纳米孔结构的无机非金属材料。所谓“介孔”，是指孔径在2-50 nm之间的孔。特点如下: (1)颗粒粒径大小:颗粒大小一般在50-300nm范围内。在此范围内的MSN可以被细胞有效内吞，同时表现出较小的细胞毒性； (2)比较稳定的介孔结构:MSN由无机二氧化硅构成，与其他高分子纳米材料相比，具有一定刚性结构，以及在PH和温度条件下的相对不敏感性和稳定性； (3)介孔尺寸:MSN的介孔直径在一定范围内进行调节(2-6nm)，在这一孔径范围内的MSN可以根据应用需求载带诸如DNA/RNA，蛋白质和其他药物分子，同时对药物释放的速率进行控制。磁性介孔二氧化硅纳米复合材料(M-MSN)作为一种新型的纳米材料，具有比表面积大、表面可化学修饰性、独特的磁响应性、低毒性等特点。巨大的比表面积和孔体积可以用来储存和输送生物大分子，如核苷酸，超顺磁性可通过MRI进行药物示踪和显像。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于，提供一种靶向治疗老年痴呆症的药物。本专利技术的第二个目的在于，提供一种靶向治疗老年痴呆症的药物的制备方法。本专利技术的第三个目的在于，提供一种靶向治疗老年痴呆症的药物载体。本专利技术的第四个目的在于，提供PHI多肽修饰的磁介孔二氧化硅/siBACEl纳米复合物在制备靶向治疗老年痴呆症的药物中的应用。本专利技术的第五个目的在于，提供PHI多肽修饰的磁介孔二氧化硅/siRNA纳米复合物在制备靶向治疗老年痴呆症的药物载体中的应用。本专利技术的第六个目的在于，提供PHI多肽修饰的磁介孔二氧化硅/SiBACEl纳米复合物在制备老年痴呆症早期诊断磁共振增强显像剂中的应用。为实现本专利技术第一个目的，本专利技术公开以下技术方案:一种靶向治疗老年痴呆症的药物，所述药物为PHI多肽修饰的磁介孔二氧化硅/siBACEl纳米复合物，所述PHI多肽为C-FRHMTEQ-C，所述siBACEl为BACE1_5，所述磁介孔二氧化硅/siBACEl纳米复合物以Fe3O4纳米晶体为核心，磁介孔结构为外壳，介孔内负载siBACEl，外壳表面包封PEI J^KALA肽及PHI修饰。为实现本专利技术第二个目的，本专利技术公开以下技术方案:一种靶向治疗老年痴呆症的药物的制备方法，包括以下步骤: (1)制备磁性介孔二氧化硅纳米粒子M-MSN； (2)负载BACE1_5 ；(3)制备M-MSN_BACE1@PEI ； (4)制备M-MSN_BACE1@PE1-KALA/PHI。作为一个优选方案，步骤(I)中M-MSN直径50nm，孔径3.6nm。作为一个优选方案，步骤(4)制备M-MSN_BACE1@PE1-KALA/PHI包括以下步骤: (1)将M-MSN_BACE1@PEI转运载体分散在无水乙醇中，向其中滴加SPDP乙醇溶液，涡旋后静置； (2)对步骤(I)的产物进行离心，将分离后所得的颗粒产物在去离子水中重新分散，滴入KALA多肽水溶液，涡旋后静置，离心分离颗粒产物，检测上清溶液在343 nm处的紫外吸光值； (3)将步骤(2)获得的颗粒重新分散于去离子水中，向溶液中滴入PHI环肽水溶液，涡旋后静置，离心分离颗粒产物，检测上清溶液在343nm处的紫外吸光值。为实现本专利技术第三个目的，本专利技术公开以下技术方案:一种靶向治疗老年痴呆症的药物载体，所述载体为PHI多肽修饰的磁介孔二氧化硅/siRNA纳米复合物，所述PHI多肽为C-FRHMTEQ-C，所述磁介孔二氧化硅/siRNA纳米复合物以Fe3O4纳米晶体为核心，磁介孔结构为外壳，介孔内负载siRNA，外壳表面包封PEI，经KALA肽及PHI修饰。为实现本专利技术第四个目的，本专利技术公开以下技术方案:PHI多肽修饰的磁介孔二氧化硅/siBACEl纳米复合物在制备靶向治疗老年痴呆症的药物中的应用，所述PHI多肽为C-FRHMTEQ-C,所述siBACEl为BACE1_5，所述磁介孔二氧化硅/siBACEl纳米复合物以Fe3O4纳米晶体为核心，磁介孔结构为外壳，介孔内负载siBACEl，外壳表面包封PEI，经KALA肽及PHI修饰。为实现本专利技术第五个目的，本专利技术公开以下技术方案:PHI多肽修饰的磁介孔二氧化硅/siRNA纳米复合物在制备靶向治疗老年痴呆症的药物载体中的应用，所述PHI多肽为C-FRHMTEQ-C，所述磁介孔二氧化硅/siRNA纳米复合物以Fe3O4纳米晶体为核心，磁介孔结构为外壳，介孔内负载siRNA，外壳表面包封PEI，经KALA肽及PHI修饰。为实现本专利技术第六个目的，本专利技术公开以下技术方案:PHI多肽修饰的磁介孔二氧化硅/siBACEl纳米复合物在制备老年痴呆症早期诊断磁共振增强显像剂中的应用。本专利技术的优点在于:本专利技术提供的药物以siBACEl为有效成份，以PHI多肽为靶向头基，以高分子聚合物为载体，靶向阻止神经元BACEl的表达，达到抑制老年痴呆症病灶区的β淀粉样蛋白的产生和沉积，缓解老年痴呆症症状的目的。该纳米制剂可以将siBACEl靶向聚集于有Αβ沉积的神经细胞，而对于其它神经元及神经组织影响较小。由于超顺纳米磁粒子可通过作为磁共振显像，该药物还可以作为磁共振的增强显像剂用于老年痴呆症的早期诊断。本专利技术提供的制备方法简单易行，原料易得，制备过程重复性好，生物相容性闻。【附图说明】图1为通过动态光散射法(DLS)测量M-MSN_siRNA@PE1-KALA/PHI转运载体的水力学尺寸与Zeta电位,米用仪器为Malv本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种靶向治疗老年痴呆症的药物，其特征在于，所述药物为PHI多肽修饰的磁介孔二氧化硅/siBACE1纳米复合物，所述PHI多肽为C‑FRHMTEQ‑C，所述siBACE1为BACE1_5，所述磁介孔二氧化硅/siBACE1纳米复合物以Fe3O4纳米晶体为核心，磁介孔结构为外壳，介孔内负载siBACE1，外壳表面包封PEI，经KALA肽及PHI修饰。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈生弟，古宏晨，李渤，刘晓英，李旭，丁健青，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属瑞金医院，
类型：发明
国别省市：上海;31