本发明专利技术公开了一种含I型血小板结合蛋白序列的解聚素样金属蛋白酶2（ADAMTS2）在治疗心肌肥厚中的功能及应用。本发明专利技术确定了ADAMTS2的表达与心肌肥厚之间的相互关系，研究结果表明在发生心肌肥厚的模型中，ADAMTS2的表达和正常组相比显著升高；抑制ADAMTS2表达显著促进了心肌肥厚、纤维化，恶化心功能，促进ADAMTS2过表达则显著抑制了心肌肥厚、纤维化，保护心功能。因此，ADAMTS2可作为靶基因，用于筛选保护心脏功能、抗心脏纤维化和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物，用于在制备保护心脏功能、抗心肌肥厚和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物，为心肌肥厚的治疗提供了一条有效的新途径。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】含I型血小板结合蛋白序列的解聚素样金属蛋白酶2在治 疗心肌肥厚中的功能及应用
本专利技术属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种含I型血小板结合蛋白序列 (TSPl)的解聚素样金属蛋白酶2 (ADAMTS2)在治疗心肌肥厚中的功能及应用。
技术介绍
心肌肥厚是心肌细胞应对神经体液因子刺激及机械应力负荷改变所做出的适应 性代偿反应，是一个复杂的而且合并众多因素参与调节的动态过程，同时也是高血压病、瓣 膜病、心肌梗死、心肌病等大多数心血管疾病发生发展中所需要共同经历的病理过程。 心肌肥厚是心脏对血流动力学负荷、血管紧张素、生长因子以及激素等多种心血管刺激因 素所做出的适应性代偿反应，能够使心室壁压力降低，维持甚至能够提高心脏排血量；然而 长期的应激将会导致持续性病理性心肌肥大，并伴随有心脏形态和功能上的恶化，表现出 炎症、纤维化及异常基因表达等变化。持续的心肌肥厚能导致扩张性心肌病、心力衰竭甚至 猝死，因此心肌肥厚明显增加了心力衰竭的发病率和病死率，已经成为了心力衰竭等心血 管疾病的独立危险因素及不良预后的信号。近几十年来，随着我国人民生活水平的提 高，饮食习惯随之改变，高血压、冠心病等常见心血管疾病的发病率的不断提高，心肌肥厚 继而导致的室性心律失常、心源性猝死、心肌缺血及心力衰竭等心血管事件的发生率正在 逐年上升，较之前提高了 6~10倍。近年来，全世界众多学者对心肌肥厚的发生发 展机制开展了大量研究，发现了一些参与心肌肥厚病理生理过程的关键基因及重要信号传 导通路，并且对其中的可干预因素进行了深入研究。然而，心肌肥厚的发生发展机制 至今仍未完全明确，现有的研究及发现在临床实践中仍具有一定的局限性，尚不能形成真 正有效的针对心肌肥厚的防治措施。因此，发现参与心肌肥厚的特异性分子及信号传导通 路，对进一步系统阐明心肌肥厚发生发展机制，从细胞分子水平对心肌肥厚进行调控，探索 新的防治心肌肥厚的治疗靶点，具有非常重要的理论和实践意义。 ADAMTS (a disintegrinlike and metalloproteinase with thrombospondin type I motifs)家族，中文全称为含I型血小板结合蛋白序列（TSPl)的解聚素样金属蛋 白酶家族，是在继基质金属蛋白酶MMP家族之后新发现的一类Zn 2+依赖的分泌型金属蛋 白酶家族。ADAMTS2作为ADAMTS家族的重要一员，在1997年被Colige等成功克隆， 且发现在人体心脏组织中有表达，该基因定位于人类染色体5q35. 3,相对分子量约为 135kDa，同ADAMTS3和ADAMTS14 -起，组成一个统称为前胶原N端蛋白酶的亚家族。 区别于其他家族成员，ADAMTS2的C末端TSP-I序列后仍含有一个特定的前胶原氨基前肽 酶区域（PNP)，可以对酶的活性产生负性调控作用;同时，在PNP区域内还存在一个 PLAC区域，可能与上皮重塑相关;并且ADAMTS2还包含一个RGD序列，提示其可能和潜 在的整合素分子相联系。同其他金属蛋白酶一样，ADAMTS2以酶原的形式合成并且存 在，它的激活需要经过多次剪切修饰，主要是通过前蛋白转换酶与C末端的加工完成。 ADAMTS2能够通过剪切N末端前肽参与前胶原向胶原转化的过程，作用于I、II、III型前胶 原。Colige等研究发现，ADAMTS2基因突变可导致家畜的皮肤脆性综合征以及人类的 VIIC型Ehlers-Danlos综合征（EDS)，该遗传病是一种常染色体隐形遗传病，其典型表现为 严重皮肤脆性、关节松弛(过度伸展)和特征性面容。此外，ADAMTS2也参与肝纤维化的 病理生理过程，当ADAMTS2基因缺失后严重影响肝星状细胞的胶原合成，降低肝纤维化程 度，促进肝纤维化的转归 ;Hofer等研究证实，一定时间及一定剂量的糖皮质激素能够 使外周血⑶14+的单核细胞和肺泡巨噬细胞ADAMTS2 mRNA的表达水平明显上调，提示 ADAMTS2可能发挥抗炎症作用；尚有研究显示，ADAMTS2在内皮细胞中可以不依赖于自身催 化域而是通过与其潜在膜受体核仁蛋白结合将细胞外信号向细胞内传导继而使ERK1/2和 MLC去磷酸化从而发挥抗血管新生和抗肿瘤作用。另外，ADAMTS2也可以被多种因素调 控：在体外环境下，一定浓度的HMP-3可以通过抑制ADAMTS2去干扰前胶原的加工剪切功 能 ;Papilin是细胞外基质的一种必要组成成分，广泛存在于哺乳动物和无脊椎动物 中，研究发现它同ADAMTS2的辅助区域有很高的相似性，因此Papilin在体外环境下可以作 为一种ADAMTS2的竞争抑制剂存在 ;Wang等的研究显示TGF-P能导致ADAMTS2 mRNA 表达上升及促进ADAMTS2蛋白的合成与分泌。 参考文献： 1. Heineke J， Molkentin JD. Regulation of cardiac hypertrophy by intracellular signalling pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006;7 (8):589-600. 2. Hill J A, Olson E N. Cardiac Plasticity. N Engl J Med. 2008;358(13) :1370-80. 3. Zile MR, Gottdiener JSj Hetzel SJj McMurray JJj Komajda M, McKelvie R, Baicu CF, Massie BMj Carson PE. Prevalence and significance of alterations in cardiac structure and function in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. Circulation. 2011;124 (23):2491-501. 4. Mudd JO, Kass DA. Tackling heart failure in the twenty-first century. Nature. 2008;451 (7181):919-928. 5. van Berio JHj Maillet M， Molkentin JD.Signaling effectors underlying pathologic growth and remodeling of the heart. J Clin Invest. 2013:123(1) :37-45. 6. Maillet M，van Berio JHj Molkentin JD. Molecular basis of physiological heart growth: fundamental concepts and new players. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013;14(1) :38-48. 7. Shah AM, Mann DL. In search of new therapeutic ta本文档来自技高网...
【技术保护点】
含I型血小板结合蛋白序列的解聚素样金属蛋白酶2在筛选保护心脏功能的药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李红良，陈鑫，王晓棣，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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