制备2‑((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)‑二十碳‑5,8,11,14,17‑五烯基氧基)丁酸的方法技术

提供了2‑((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)‑二十碳‑5,8,11,14,17‑五烯基氧基)丁酸的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请请求保护于2013年2月28日提交的美国临时申请号61/770,601的优先权，将其全部内容引入本文作为参考。
本公开涉及制备脂肪酸衍生物的方法。特别地，本公开涉及制备2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)的方法
技术介绍
多不饱和脂肪酸(PUFA)，例如EPA和DHA，对影响正常健康和慢性疾病的多种不同生理过程具有作用，这些生理过程例如血脂水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育及视觉功能的调控。一些多不饱和脂肪酸衍生物也已显示出具有有益的生物学性质。本公开提供了制备2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)的新方法。这个化合物和其他类似化合物以及它们的合成公开于WO2010/128401中，其概括性地描述了，脂肪醇可由天然存在的脂肪酸(例如二十碳五烯酸(EPA))的羧酸酯通过还原剂(如氢化铝锂(LAH)或二异丁基氢化铝(DIBAL-H)本文档来自技高网...

【技术保护点】
从式(I)的EPA衍生物制备2‑((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)‑二十碳‑5,8,11,14,17‑五烯基氧基)丁酸(3)的方法，其包括以下步骤a)将式(I)的EPA衍生物：其中‑C(＝O)X代表羧酸或羧酸酯，通过还原剂的还原作用，还原成其对应的醇(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)‑二十碳‑5,8,11,14,17‑五烯‑1‑醇(2)b)分离来自步骤a)中的醇(2)；c)将步骤b)中分离的醇(2)与2‑溴丁酸反应，形成2‑((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)‑二十碳‑5,8,11,14,17‑五烯基氧基)丁酸(3)d)将2‑((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)‑二十碳‑5,...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.28 US 61/770,6011.从式(I)的EPA衍生物制备2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-
五烯基氧基)丁酸(3)的方法，其包括以下步骤
a)将式(I)的EPA衍生物：
其中-C(＝O)X代表羧酸或羧酸酯，
通过还原剂的还原作用，还原成其对应的醇(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十
碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(2)
b)分离来自步骤a)中的醇(2)；
c)将步骤b)中分离的醇(2)与2-溴丁酸反应，形成
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)
d)将2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)
从步骤c)中分离；和
e)任选地纯化2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧
基)丁酸(3)。
2.权利要求1的方法，其中基团-C(＝O)X为羧酸，且式(I)化合物为二十
碳五烯酸(EPA)。
3.权利要求1的方法，其中式(I)中的基团-C(＝O)X为羧酸酯。
4.权利要求3的方法，其中所述酯选自甲酯、乙酯和丙酯。
5.权利要求1、3或4中任一项的方法，其中所述式(I)的EPA衍生物为
EPA乙酯(1)
6.权利要求1的方法，其中所述式(I)的EPA衍生物为小于99％的纯度。
7.权利要求6的方法，其中所述式(I)的EPA衍生物为约98％的纯度。
8.权利要求2的方法，其中所述EPA为小于99％的纯度。
9.权利要求8的方法，其中所述EPA为约98％的纯度。
10.权利要求4的方法，其中所述EPA甲酯、EPA乙酯或EPA丙酯为
小于99％的纯度。
11.权利要求10的方法，其中所述EPA甲酯、EPA乙酯或EPA丙酯
为约98％的纯度。
12.权利要求5的方法，其中所述EPA乙酯(1)为小于99％的纯度。
13.权利要求12的方法，其中所述EPA乙酯(1)为约97％或约98％的纯
度。
14.前述权利要求中任一项的方法，其中所述还原剂选自氢化铝锂
(LAH)、DIBAL-H(iBu2AlH)和乙硼烷(B2H6)。
15.权利要求14的方法，其中所述还原剂为氢化铝锂(LAH)。
16.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤a)的反应是在四氢呋喃、
乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二噁烷、2-甲基四氢呋喃或其混合物的存在
下进行的。
17.权利要求16的方法，其中步骤a)的反应是在四氢呋喃、甲基叔丁
基醚、甲苯或其混合物的存在下进行的。
18.权利要求17的方法，其中步骤a)的反应是在四氢呋喃的存在下进
行的。
19.权利要求1-15中任一项的方法，其中LAH可以15％LAH在THF:
甲苯(2.4:1)混合物中的溶液提供。
20.权利要求1-19中任一项的方法，其中步骤a)的反应是在约23℃的
温度进行的。
21.权利要求1-19中任一项的方法，其中步骤a)的反应是在低于23℃
的温度进行的。
22.权利要求1-19中任一项的方法，其中步骤a)的反应是在0℃-15℃
的温度范围内进行的。
23.权利要求1的方法，其中步骤a)的反应包括在LAH的存在下在四
氢呋喃中，在0℃-15℃的温度范围内还原具有约98％纯度的式(I)的EPA衍生
物。
24.权利要求1或23中任一项的方法，其中步骤a)的反应包括在LAH
的存在下在四氢呋喃中，在0℃-15℃的温度范围内还原具有约97％或约98％
纯度的EPA乙酯(1)。
25.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤a)的反应还包括通过加入
乙酸乙酯和氯化铵淬灭该反应。
26.权利要求25的方法，其中氯化铵以氯化铵的饱和水溶液加入。
27.权利要求1-25中任一项的方法，其中步骤b)中(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-
二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(2)的分离包括萃取后处理。
28.权利要求27的方法，其中步骤b)中(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳
-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(2)的分离包括加入水并通过加入酸性溶液调节水相
pH至约2。
29.权利要求28的方法，其中所述酸性溶液包括HCl水溶液。
30.权利要求28的方法，其中步骤b)中(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳
-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(2)的分离还包括用盐水洗涤有机相、分离各相并蒸发
有机溶剂。
31.权利要求1-30中任一项的方法，其中在步骤b)后以大于85％的纯
度获得(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(2)。
32.权利要求1-30中任一项的方法，其中以大于90％的纯度获得
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(2)。
33.权利要求1-30中任一项的方法，其中以大于95％的纯度获得
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(2)。
34.权利要求1-30中任一项的方法，其中以至少90％的产率获得
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(2)。
35.权利要求1-30中任一项的方法，其中以至少95％的产率获得
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(2)。
36.权利要求1-35中任一项的方法，其中步骤c)的反应是在碱的存在
下进行的。
37.权利要求36的方法，其中所述碱选自NaOH、NaOEt、NaH和
NaOtBu。
38.权利要求37的方法，其中所述碱选自NaOH和NaOtBu。
39.权利要求37或38的方法，其中所述碱为NaOtBu。
40.权利要求1-39中任一项的方法，其中步骤c)的反应是在溶剂的存
在下进行的。
41.权利要求40的方法，其中所述溶剂选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、
N-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙醚、
二甲基亚砜、叔丁醇及其混合物。
42.权利要求41的方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、
甲苯及其混合物。
43.权利要求42的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃和甲基叔丁基醚的
混合物。
44.权利要求1-43中任一项的方法，其中至少步骤c)的一部分反应是
在23℃进行的。
45.权利要求1-43中任一项的方法，其中至少步骤c)的一部分反应是
在低于23℃的温度下进行的。
46.权利要求1-43中任一项的方法，其中至少步骤c)的一部分反应是
在约5℃至15℃或约5℃至10℃进行的。
47.权利要求1-46中任一项的方法，其中在步骤c)中，将2-溴丁酸分
一批或多批次加至反应混合物中。
48.权利要求1-47中任一项的方法，其中在步骤c)中，将2-溴丁酸分
两批次或更多批次加至反应混合物中。
49.权利要求1-46中任一项的方法，其中在步骤c)中，将2-溴丁酸连
续地加至反应混合物中。
50.权利要求1-46中任一项的方法，其中在...

【专利技术属性】
技术研发人员：T斯克杰里特，R霍夫兰，
申请(专利权)人：普罗诺瓦生物医药挪威公司，
类型：发明
国别省市：挪威;NO