与类固醇药物直接键联的抗生素缀合物制造技术

本发明专利技术描述了通过使抗生素直接键联至类固醇药物而形成的新颖单药物实体。在局部施用至眼睛后，所述缀合物将经历酶促和/或水解裂解以释放所述单个药物。所述抗生素是直接偶联至所述类固醇药物上。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】与类固醇药物直接键联的抗生素缀合物 相关申请 本申请要求于2013年3月08日提交的美国临时专利申请序列号61/775, 161的 权益，所述临时专利申请的公开内容在此以全文引用的方式并入本文中。 专利
本专利技术描述了通过使抗生素直接键联至类固醇药物而形成的新颖单药物实体。在 局部施用至眼睛后，单药物实体将经历酶促和/或水解裂解以释放单个药物。抗生素部分 直接偶联至类固醇部分。 专利技术概述 归因于细菌对抗生素的抗药性逐渐增加，对抗生素化合物存在持续需要。缀合药 物（也称为共同药物、前药或杂合药物）包含一个单化学实体内的两种或更多种不同或相 同药物，其中各药物含有适当的化学官能团以使它们能够直接连接，所述化学官能团是可 裂解并且生物学不稳定的。 本文所公开的杂合化合物的抗生素部分和类固醇部分通过共价键彼此连接，使得 所述键在体内降解以产生相应抗生素和相应类固醇。各键视键结位点的性质而定是酰胺键 或醋键。 通过适当的结构设计，可有可能控制各药物的释放。当药物是化学组合时，所得杂 合物与单个母体药物相比通常将具有不同物理化学性质，在与递送药物的物理混合物相比 时其在递送时可提供优良的性质。 这些共价键的降解通常通过水解或通过相关反应产生相应酸或乙醇。在体内降解 的化合物在所要求的化合物的代谢过程中的某个点产生活性类固醇药物和活性抗生素药 物。在许多情况下，第一酯键的裂解将释放一种活性物，而第二酯键的裂解将释放第二活性 物。 附图简述 图1示出了酯键联杂合（母体）化合物的细胞吸收和在人角膜上皮细胞情况下孵 育两小时之后的水解代谢产物（类固醇和抗生素）。 图2示出了在兔中在0.4%杂合化合物12的单次局部眼部剂量之后酶促裂解的泼 尼松龙（Prednisolone)(类固醇）和加替沙星（Gatifloxacin)(抗生素）浓度时间曲线下 面积（AUC。 lch)的平均值土标准误差。 专利技术详述 本专利技术的杂合药物提供独特的抗生素和类固醇递送，用于治疗和预防眼部细菌感 染和消炎病状。因为同时给药的能力和当单独施加各药物时的冲蚀担忧的消除，单药物实 体对各药物的各个给药来说是有利的。 本专利技术的杂合药物具有抗细菌活性和消炎活性，并且是非常适用的能够产生在单 一疗法中具有广泛范围的活性的抗细菌药物和消炎药物的作用的化合物。 在感染风险高的情况下或在存在对潜在危险的许多细菌将存在于眼睛中的预期 的情况下指示使用抗生素/类固醇杂合药物。组合物的消炎组分适合用于治疗与眼组织的 物理损伤相关的炎症、与细菌感染相关的炎症以及由手术程序引起的炎症。抗生素与类固 醇的组合还适合用于手术后炎症，其中存在增加的细菌感染可能性。本专利技术的组合物还可 以预防性地与产生细菌感染风险的各种眼科手术程序结合使用。可用本专利技术的组合物治疗 的眼部病状的其它实例包括感染性病状伴相关炎症并且其中类固醇的使用是可接受的；此 类病状可包括但不限于结膜炎、角膜炎、睑缘炎、眼内炎、泪囊炎、麦粒肿、角膜溃疡、前睑缘 炎、后睑缘炎、睑板腺功能障碍、干眼病（干燥性角膜结膜炎）眼部疼痛、眼部疼痛和眼部手 术后炎症、细菌性结膜炎、前葡萄膜炎、手术后炎症；眼睑和球结膜、角膜以及眼球前段的炎 症病状，诸如变应性结膜炎、眼部红斑痤疮、干眼病、睑缘炎、眼内炎、睑板腺功能障碍、浅层 点状角膜炎、带状疱疹角膜炎、虹膜炎、睫状体炎、选择型感染性结膜炎；因化学辐射或热灼 伤、外来物体穿刺、变态反应造成的角膜损伤以及其组合。 本专利技术涉及杂合药物，其包含一个抗生素部分和一个类固醇部分或其药用盐，其 分开地通过共价键彼此连接，使得所述共价键在体内降解以独立地产生相应抗生素和类固 醇。 在另一个方面中，本专利技术涉及杂合药物，其在体内降解为抗生素和类固醇药物。 在另一个方面中，本专利技术涉及具有两个键的杂合药物，其中所述键在体内不对称 地降解以释放两种独立的药物：抗生素和类固醇药物。 本文所公开的杂合药物包含抗生素部分，其属于不同类别：氟喹诺酮 (fluoroquinolone)、头抱菌素（cephalosporin)、氯霉素（chloramphenicol)、氨基糖苷、 青霉素（penicillin)、红霉素（erythromycin)、大环内酯抗生素以及噁唑烧酮。氟喹诺酮包括但不限于：左氧氟沙星（levofloxacin)、莫西沙星 (moxifloxacin)、加替沙星、吉米沙星（gemifloxacin)、曲氣沙星（trovafloxacin)、 氧氟沙星（ofloxacin)、环丙沙星（ciprofloxacin)、司帕沙星（sparfloxacin)、格 雷沙星（grepafloxacin)、诺氟沙星（norfoxacin)、依诺沙星（enoxacin)、洛美沙 星（lomefloxacin)、氣罗沙星（fleroxacin)、妥舒沙星（tosufloxacin)、普利沙星 (prulifloxacin)、帕珠沙星（pazufloxacin)、克林沙星（clinafloxacin)、加雷沙星 (garenoxacin)以及西他沙星（sitafloxacin)〇头孢菌素包括但不限于：氯碳头孢（loracarbef)、头孢氨节（cephalexin)、 头抱咲辛（cefuroxime)、头抱曲松（ceftriaxone)、头抱霉素（ceftaxime)、头抱挫 月亏（ceftizoxime)、头孢布稀（ceftibuten)、头孢他啶（ceftazidime)、头孢罗齐 (cefprozil)、头抱泊 H亏（cefpodoxime)、头抱西丁（cefoxitin)、头抱替坦（cefotetan)、 头孢噻|亏（cefotaxime)、头孢哌酮（cefoperazone)、头孢克聘（cefixime)、头孢吡月亏 (cefepime)、头抱妥仑（cefditoren)、头抱地尼（cefdinir)、头抱哌酮（cefoperaxone)、 拉氧头孢（moxalactam)、头孢唑啉（cefazolin)、头孢孟多（cefamandole)、头孢轻氨节 (cefadroxil)、头抱克洛（cefaclor)、头抱洛新（cephalothin)、头抱拉定（cephradine)、 头孢赛曲（cephacetrile)以及头孢洛新。氨基糖苷包括但不限于：妥布霉素（tobramycin)、链霉素（streptomycin)、 庆大霉素（gentamicin)、卡那霉素（kanamycin)、阿米卡星（amikacin)以及奈替米星 (netilmicin)〇 青霉素包括但不限于：青霉素G、替卡西林（ticarcillin)、甲氧西林 (methicillin)、非奈西林（phenthicillin)、氯挫西林（cloxacillin)、双氯西林 (dicloxacillin)、萘夫西林（nafcillin)、苯挫西林（oxacillin) 〇 大环内酯抗生素包括但不限于：红霉素和阿奇霉素（azithromycin)。 噁唑烷酮包括但不限于：利奈唑胺（linezolid)。 在另一个实施方案中，本文所公开的化合物包含至少两个选自以下的抗生素药物 部分：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种杂合药物，其包含一个抗生素部分和一个类固醇部分或其药用盐，其通过两个分开的共价键彼此连接，使得所述共价键在体内降解以独立地产生相应抗生素和类固醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·C·辛哈，K·周，王黎明，B·D·斯威夫特，M·阿塔尔，M·E·贾斯特，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US