本发明专利技术涉及药物合成的多晶型研究领域，具体涉及枸橼酸舍曲林的晶型A和晶型B及其制备方法。本发明专利技术所述的枸橼酸舍曲林晶型A和晶型B具有良好的药用性能，满足药用制剂要求，体现在溶解性好、溶出度高、稳定性高，有利于储存，从而符合药物稳定性的要求。所述的制备方法操作简便，步骤较少，制备条件温和，环保压力小，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学多晶型研究领域，具体涉及利用不同结晶方法制备枸橼酸舍 曲林晶型体及其合成工艺研究。
技术介绍
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不 同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型还包括了有机溶剂化物、水 合物等多组分晶体形式。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物 固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多 晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。多晶型现象不光受到分子本身的 空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合 成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包 装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定 性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、 有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。通过选择具有不同 溶解度和/或固有的溶出速率的多晶型就可以有利地影响药物的实际血液水平。 枸橼酸舍曲林，化学名为（1S，4S) - 4 - (3,4 -二氯苯基）-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1 -萘胺枸橼酸盐一水合物。枸橼酸舍曲林是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑 制剂。其作用机制与其对中枢神经元5-羟色胺再摄取的抑制有关。在临床剂量下，舍曲林 阻断人血小板对5-羟色胺的摄取。研究提示舍曲林是一种强效和选择性的神经元5-羟色 胺再摄取抑制剂，对去甲肾上腺素和多巴胺仅有微弱影响。舍曲林用于治疗抑郁症的相关 症状，包括伴随焦虑、有或无躁狂史的抑郁症。疗效满意后，继续服用舍曲林可有效地防止 抑郁症的复发和再发。舍曲林也用于治疗强迫症。疗效满意后，继续服用舍曲林可有效地 防止强迫症初始症状的复发。 我公司于2002年申请了舍曲林及其盐和它们用于治疗哺乳动物早泄的用途，授 权公告号CN1091096。枸橼酸舍曲林为选择性的5-HT再摄取抑制剂，其作用机制为通过选 择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT再摄取，使其局部含量增加，进而加强脑内尤其是下丘 脑前部5-HT的抑制射精作用，因此可明显延长射精潜伏期、改善性生活质量，有效治疗早 泄。 目前，舍曲林治疗早泄在国内外尚处于临床研究阶段，尚未获准上市。大量临床 研究表明，舍曲林可显著延长射精潜伏期，改善性生活质量，治疗早泄疗效确切、副作用小、 耐受性好。据文献报道，36例阴茎插入阴道内不到2分钟即射精的早泄患者分别口服舍曲 林IOOmg或安慰剂，连续治疗4周后，安慰剂组和试验组阴道内射精潜伏期分别由治疗前的 46±41秒增加至2. 27±3. 78分钟和4. 27±5. 68分钟，性生活质量满意率分别为19. 4%和 41. 7%，两组相比均有显著差异。治疗组的不良反应发生率与安慰剂组相比无显著差异。 枸橼酸舍曲林为我公司首创品种，CN1091096专利中未涉及到所用枸橼酸舍曲林 原料的晶型。 在剑桥晶体数据库（Cambridge Crystallographic Data Centre，CCDC)中无关于 枸橼酸舍曲林的晶型数据。
技术实现思路
本专利技术一方面提供了枸橼酸舍曲林的2种晶型。 本专利技术提供的枸橼酸舍曲林第一种晶型，该晶型命名为A晶型。该晶体的X-射线 粉末衍射图的 2 Θ 角在约为 8. 49、10· 76、1L 77、13· 05、14· 59、16· 20、20· 25、20· 83、22· 60、 23. 35和26. 54等处有明显的特征吸收峰。具体X粉末衍射图见图1。该晶体的红外光谱 如图2所示。 本专利技术提供的枸橼酸舍曲林第二种晶型，该晶型命名为B晶型。该晶体的X-射 线粉末衍射图的 2 Θ 角在约为 14. 20、14· 86、15· 65、16· 62、17· 23、18· 22、19· 98、2L 14、 24. 69、27. 32、28. 64、29. 69和30. 83等处有明显的特征吸收峰。具体X粉末衍射图见图3。 该晶体的红外光谱如图4所示。 本专利技术另一方面提供了这两种枸橼酸舍曲林晶型的制备方法。具体为： 方法1 :取枸橼酸舍曲林50. 0g，加入250ml的95%乙醇，加热到60-70°C溶解至澄清， 保持10分钟，停止加热并滴加7500ml水，降至室温，保持搅拌24h，过滤，常温减压干燥12 小时得到的枸橼酸舍曲林A晶型。 优选的，所述溶剂用量与枸橼酸舍曲林的比例为4ml~IOml : lg。 优选的，所述的乙醇和水的比例为1 :20~30。 优选的，保温搅拌时间为10分钟。 方法2 :取枸橼酸舍曲林50. 0g，加入300ml的95%乙醇，加热到60-70°C溶解至澄 清，保持10分钟，停止加热降至室温，保持搅拌24h，过滤，常温减压干燥12小时得到的枸橼 酸舍曲林B晶型。 优选的，所述溶剂用量与枸橼酸舍曲林的比例为4ml~IOml : lg。 优选的，保温搅拌时间为10分钟。 本专利技术的优点是，本专利技术所述的枸橼酸舍曲林晶型A和晶型B具有良好的性能，生 物利用度高；或/和在稳定性方面具有良好的性能，满足药用制剂要求，有利于储存，从而 符合药物稳定性的要求；所述的制备方法操作简便，步骤较少，环保压力小，适合工业化生 产。 本专利技术的晶型A经GMP车间生产的产品已经临床1期、临床2期、生物等效性试验 验证，临床疗效明显，不良反应少。 本专利技术所述的枸橼酸舍曲林晶型A和晶型B以及药学上可接受的赋形剂制成适合 口服、不经消化道注射或通过鼻内给药的片剂或糖衣片、颗粒、舌下片、胶囊、栓剂、乳剂、软 膏、涂肤胶、注射制剂、口服液。所述赋形剂包括常规的填充剂、崩解剂、粘合剂等。所述填 充剂如淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钙等常用填充剂。所述崩解剂如 羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙 基纤维素等常用崩解剂。所述粘合剂如聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆等常用粘合剂。 所述润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙等。 本专利技术提供的上述枸橡酸舍曲林多晶型体在制备治疗抑郁症的相关症状和早泄 症的药物中的用途。【附图说明】 图1 :本专利技术实施例1枸橼酸舍曲林晶型A的X-射线粉末衍射谱图。 图2 :本专利技术实施例1枸橼酸舍曲林晶型A的红外光谱图。 图3 :本专利技术实施例2枸橼酸舍曲林晶型B的X-射线粉末衍射谱图 图4 :本专利技术实施例2枸橼酸舍曲林晶型B的红外光谱图。 图5 :18名受试者口服枸橼酸舍曲林片（受试制剂）与佐洛复（参比制剂）后舍曲林 的平均药-时曲线图【具体实施方式】 为了更详细的介绍本专利技术，给出下述制备实例。但本专利技术的范围不局限于此。 实验条件： 需要说明的是，在粉末样品X射线衍射图谱中，由晶体化合物得到的衍射谱图特定的 晶型往往是特征性的，其中谱带（尤其是在低角度）的相对强度可能会因为结晶条件、粒 径、混合物的相对含量和其它测试条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰 的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，当前第1页1 2 3 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种枸橼酸舍曲林的晶型，所述枸橼酸舍曲林的晶型为晶型A、晶型B，所述枸橼酸舍曲林的晶型基本上是纯净的。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐静，张艳红，徐光昳，
申请(专利权)人：徐静，哈尔滨健迪医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23
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