一种合成3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法技术

本发明专利技术提供了2-炔丙氧基苯胺类化合物高效的一步合成3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法。与现有方法相比，该方法可适底物范围广且方便易得，反应条件温和，操作简便，而且反应效率高，有利于药物的生产和处理。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于合成化学领域，具体涉及一种由金属催化的2-炔丙氧基苯胺类化合物的自由基环化卤化反应，该反应可以实现以2-炔丙氧基苯胺类化合物为原料一步高效地合成3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物。
技术介绍
3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物是一类重要的有机合成中间体，在合成中具有潜在的应用价值。目前已知文献中关于合成对3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物的报道仅有一例，使用3-氯炔丙氧基-邻-碘苯为起始原料，在-78摄氏度的低温下和金属锂试剂反应环化，以水淬灭反应制得。a)R.Lhermet,M.Ahmad,C.Fressign,B.Silvi,M.DurandettiandJ.MaddalunoChem.Eur.J.2014,20,10249–10254.此类方法的缺点是起始原料难制备，步骤繁琐，反应条件苛刻，操作不便。因而发展一种原料廉价易得、步骤简单、操作方便、条件温和、底物适用范围广而且效率高的合成3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法是重点和难点。本专利技术人发展的以2-炔丙氧基苯胺类化合物为原料，以还原性金属盐作为催化剂，合成3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法弥补了文献报道的不足，为一种简便实用的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种有效的合成3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法。本专利技术的方法是一种有效的由2-炔丙氧基苯胺类化合物为起始原料合成3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法。本专利技术的方法是一种有效的以还原性金属盐作为催化剂，由2-炔丙氧基苯胺类化合物合成3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法。本专利技术的方法所合成的3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物分子通式是：
技术实现思路
本专利技术目的是要提供一种高效地合成3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法。该方法是2-炔丙氧基苯胺类化合物为原料，在卤代氢和亚硝酸酯的存在下，以还原性金属盐作为催化剂，反应3-48小时制得3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物。本专利技术的方法所使用的起始原料2-炔丙氧基苯胺类化合物的分子通式是：所合成的3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物的分子通式是：式中：R1、R2任意选自H、C1-C16的烷基、C3-C16的环烷基；C4-C10的含N、O或S的杂环基或者杂芳基、芳基、R取代的芳基；所述的芳基是苯基或萘基；R为C1-C4的烷基、C1-C4的全氟烷基、卤素或C1-C4的烷氧基；X为氯、溴或碘。本专利技术的3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物均是以2-炔丙氧基苯胺类化合物为原料，在亚硝酸酯、卤代氢和有机溶剂的存在下，以还原性金属盐作为催化剂制得，可用下式表示：所述的2-炔丙氧基苯胺类化合物的结构式为:其中R1、R2任意选自H、C1-C16的烷基、C3-C16的环烷基；C4-C10的含N、O或S的杂环基或杂芳基、芳基、R取代的芳基；所述的芳基是苯基或萘基；R为C1-C4的烷基、C1-C4的全氟烷基、卤素或C1-C4的烷氧基。所述的卤代氢为：氯化氢(溶液或气体)、溴化氢(溶液或气体)或碘化氢(溶液或气体)；所述的亚硝酸酯类化合物结构式为：R3任意选自H、C1-C16的烷基、C3-C16的环烷基；C4-C10的含N、O或S的杂环基或杂芳基、芳基、R取代的芳基；所述的芳基是苯基或萘基；R为C1-C4的烷基、C1-C4的全氟烷基、卤素或C1-C4的烷氧基。所述的还原性金属盐为：一价铜盐、二价铜盐、二价锡盐、二价铁盐、三价铁盐或二价钴盐。所述的2-炔丙氧基苯胺类化合物、卤代氢、亚硝酸酯、还原性金属盐的摩尔比为1:1-5:1-5:0.01-0.5。尤其推荐反应摩尔比为1:2.5:1.1:0.1。反应温度推荐为-20℃至120℃,进一步推荐反应温度为：0℃至25℃。本专利技术中所提到的烷基、烃氧基、酰基等,除非另外说明，均推荐碳数为1～18的基团，进一步推荐碳数为1～10的，尤其推荐碳数为1～5的。本专利技术中所提到的环烷基，除非另外说明，均指碳数为3～18的基团，进一步推荐碳数为3～10的，尤其推荐碳数为3～7的。本专利技术中所提到的芳基，除非另外说明，均指苯基、C5～C10的含N、O或S的杂环基，推荐为苯基。本专利技术中提到的杂芳基，推荐C5～C10的含N、O和S的杂环基。本专利技术方法中，所述有机溶剂可以是极性或非极性溶剂。如丙酮、乙腈、苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷或二氧六环等。采用本专利技术方法所得产物可以经过重结晶，薄层层析，柱层析或减压蒸馏等方法加以分离。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为二氯甲烷―正己烷、异丙醇―石油醚、乙酸乙酯―石油醚、乙酸乙酯―正己烷或异丙醇―乙酸乙酯―石油醚等混合溶剂。用薄层层析和柱层析方法，所用的展开剂为非极性溶剂或者极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为石油醚、异丙醇―石油醚、乙酸乙酯―石油醚、乙酸乙酯―正己烷或异丙醇―乙酸乙酯―石油醚等混合溶剂，其体积比可以分别是：极性溶剂:非极性溶剂＝1:0.1－500。例如：乙酸乙酯:石油醚＝1:0.1－500，异丙醇:石油醚＝1:0.1－500。本专利技术提供了一些新的3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物其中例如R1为甲基、苯基、氨基、烷氧基；R2为甲基、苯基、对甲基苯基、苄基、烷基；X为氯、溴、碘。该类化合物可以经常规的金属偶联反应将X取代基进一步转换为烷基、芳基或杂芳基，从而具有广泛的应用。本专利技术提供了一种高效的由2-炔丙氧基苯胺类化合物、亚硝酸酯和氢卤酸作用，现场生成的重氮盐，再以还原性金属盐作为催化剂，高效率一步合成3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法。与现有方法相比，该方法可适用于多种不同类型的2-炔丙氧基苯胺类化合物，反应条件温和，原料廉价易得，操作简便，从而有利于药物或者药物中间体的生产和处理。且反应的产率较好。具体实施方式通过下述实施例将有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容。在氩气保护下，冰浴条件下，向一干燥反应管中依次加入2-炔丙氧基苯胺类化合物(0.5mmol)，丙酮(3.0mL)，浓盐酸(0.12mL)，搅拌5分钟后，向体系中加叔丁基亚硝酸酯(0.08mL)，反应体系冰浴下搅拌15min后加入醋酸亚铜(0.1mmol)，补加丙酮2.0mL，于冰浴或室温下继续反应1-3h结束，停止搅拌，减压除去溶剂，柱层析，淋洗剂：乙酸乙酯和石油醚，收集组分，得相应产物A。A1:石油醚淋洗；无色油状物,顺式:反式＝2:1,总产率:88％；顺式-A1:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.93-6.84(m,2H),6.37(t,J＝2.8Hz,1H),5.15(d,J＝2.8Hz,2H)；13C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成3‑卤亚甲基‑2,3‑二氢苯并呋喃类化合物的方法，其特征是在有机溶剂的存在下和‑20℃～120℃下，以2‑炔丙氧基苯胺类化合物为原料，在卤代氢和亚硝酸酯的存在下，以还原性金属盐作为催化剂，反应3‑48小时制得3‑卤亚甲基‑2,3‑二氢苯并呋喃类化合物；上述的2‑炔丙氧基苯胺类化合物、卤代氢、亚硝酸酯、还原性金属盐的摩尔比为1:1‑5:1‑5:0.01‑0.5；所述的2‑炔丙氧基苯胺类化合物结构式为:所述的卤代氢为:氯化氢(溶液或气体)、溴化氢(溶液或气体)或碘化氢(溶液或气体)；所述的亚硝酸酯类化合物结构式为：所述的还原性金属盐为：一价铜盐、二价铜盐、二价锡盐、二价铁盐、三价铁盐或二价钴盐；R1、R2、或R3任意选自H、C1‑C16的烷基、C3‑C16的环烷基；C4‑C10的含N、O或S的杂环基或者杂芳基、芳基、R取代的芳基；所述的芳基是苯基或萘基；R为C1‑C4的烷基、C1‑C4的全氟烷基、卤素或C1‑C4的烷氧基。

【技术特征摘要】
1.一种合成3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法，其特征是在有机溶
剂的存在下和-20℃～120℃下，以2-炔丙氧基苯胺类化合物为原料，在卤代氢和
亚硝酸酯的存在下，以还原性金属盐作为催化剂，反应3-48小时制得3-卤亚甲
基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物；
上述的2-炔丙氧基苯胺类化合物、卤代氢、亚硝酸酯、还原性金属盐的摩尔
比为1:1-5:1-5:0.01-0.5；
所述的2-炔丙氧基苯胺类化合物结构式为:所述的卤代氢为:氯化氢(溶液或气体)、溴化氢(溶液或气体)或碘化氢(溶
液或气体)；
所述的亚硝酸酯类化合物结构式为：所述的还原性金属盐为：一价铜盐、二价铜盐、二价锡盐、二价铁盐、三价
铁盐或二价钴盐；
R1、R2、或R3任意选自H、C1-C16的烷基、C3-C16的环烷基；C4-C10的含N、
O或S的杂环基或者杂芳基、芳基、R取代的芳基；所述的芳基是苯基或萘基；
R为C1-C4的烷基、C1-C4...

【专利技术属性】
技术研发人员：李毅，王雪凤，游毅，袁耀锋，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建;35