一种接枝药物的聚合物的制备和用途制造技术

本发明专利技术公开了一种接枝药物的聚合物的制备和用途，具体为可接枝含有蒽环类抗生素结构的星形聚合物的以及制备方法和用途。该蒽环类抗生素接枝星形聚合物比其他形式的药物或药剂在年龄相关性黄斑变性疾病的治疗中的效果更佳。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术公开了含有蒽环类抗生素结构的星形聚合物以及该聚合物的制备方法和 用途。
技术介绍
蒽环类抗生素是一种抗有丝分裂并且极具细胞毒性的药物。蒽环类抗生素能成功 抑制多种恶性肿瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体 瘤。其作用机理是药物可穿透进入细胞，与染色体结合。药物结构中的平面环插入碱基对 之间从而与DNA结合形成复合物，严重干扰DNA合成、DNA依赖性RNA合成和蛋白质合成。 但通过该机制产生抗增生作用所需的多柔比星浓度比临床治疗中肿瘤部位的药物浓度要 高。此外蒽环类抗生素还与氧化还原作用有关，可参与反应得到细胞毒化合物，如过氧化 物、活性的氢氧基和过氧化氢等。蒽环类抗生素的作用部位可能在细胞膜，目前蒽环类抗生 素针对各种疾病的药效学作用还没有在科学界达成共识，针对每种疾病的作用机制都没有 共性，有待进一步的科学研究得以解释。 蒽环类抗生素目前应用广泛，但是在临床角度往往需要将其变成盐，例如多柔比 星，常见药用形式是盐酸多柔比星，即需变成盐酸盐，因多柔比星本身溶解度很低，不转化 成盐的形式，无法应用。而变成盐酸盐后，多柔比星的药效学功能大幅下降，因此这给临床 应用带来很大困难。 蒽环类抗生素的另一个缺点是由于本身强的细胞毒作用，因此本身的毒性很大， 经常在使用后10天左右出现明显的骨髓抑制，使用一周后，即可表现非常明显的胃肠道不 良反应和心脏毒性，因此用药时须精准计算后才能应用，而且此药的半衰期很短，同样给应 用带来局限。 当把蒽环类药物应用在眼部时，剂量与药效关系非常敏感，本专利技术的蒽环类抗生 素接枝星形多嵌段共聚物，可以使制备的含有蒽环类抗生素的新结构的纳米制剂在水中溶 解，很好的控制药物递送的量，进而达到治疗眼内新生血管性疾病或病症。 在本专利制备的终产物在治疗眼部疾病时远超过其他药物治疗效果。本专利技术的制 备方法，可以使制备的含有蒽环类的新结构聚合物在水中溶解，延长半衰期，此制备方法一 并解决了应用局限性，并使蒽环类抗生素在年龄相关性黄斑变性疾病中发挥非常好的作用 效果。
技术实现思路
本专利技术的内容如下： 本专利技术公开了下式I所示的蒽环类抗生素接枝的星形多嵌段聚合物，其优选结构如 下： 优选结构1其中 Structure Y :其中 Structure Y :优选结构2 :其中 Structure R :其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000,W=1-500之间的整数，优选W=l-300 之间的整数，n=l-300,优选1-200的整数。 其特征在于： 1) 将癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸(也可以商购）； 2) 含有多元氨基的化合物L2与:鋒缺__￡傷_>^寒反应，SP:与L2反应，得到带有Boc保护的多氨基结尾的星形化合物A1 ; 3) 化合物A1和含有多元醇的单元羧酸L1反应得到带有多元醇结尾的星形化合物A2， A2与乙酰基化的癸二酸反应得到乙酰基结尾的星形嵌段聚合物B; 4) 聚合物B与蒽坏类抗生素C反应得到最终产物； 其中蒽环类抗生素C选自多柔比星，表阿霉素、吡柔比星、柔红霉素、道诺红霉素、伊达 比星、阿柔比星、正定霉素、阿克拉霉素或洋红霉素。 其中蒽环类抗生素和连接物1、2,以及觀祕錢商购。合成的最终 产物的所述化学步骤所需溶剂选自：苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、 二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。 新制的化合物可以制备成适于局部给药的纳米制剂，微球制剂。用途为制备治疗 年龄相关性黄斑变性的药物。也用于治疗增生型糖尿病性视网膜病，增生性玻璃体视网膜 病变，早产儿视网膜病变，病理性近视，假定眼组织胞浆菌病综合征，分支静脉阻塞，视网膜 中央静脉阻塞，视网膜分支动脉阻塞，视网膜中央动脉阻塞，新生血管与肿瘤相关的视网膜 缺血。 本专利技术的制备方法具体如下： 1) 将癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸(也可以商购）； 2) 含有多元氨基的化合物L2与Bm-_NH-PE&COOH反应，BP:与L2反应，得到带有Boc保护的多氨基结尾的星形化合物A1 ; 3) 化合物A1在三氟乙酸催化下同含有多元醇的单元羧酸L1反应得到带有多元醇结 尾的星形化合物A2,将乙酰基-癸二酸与化合物A2混合，在100-200°C下反应，反应时间 20min至2h;待反应混合物冷却后，洗涤，干燥得到星形聚合物B; 4) 将蒽环类抗生素C与聚合物B至于溶剂中0. 5-24小时，在0-零下30°C中超声反应 2-20分钟后，而后均质器高速搅拌1-20分钟，旋转挥发得到粗产物，后离心收集处理得到 终产品式I的纳米制剂。 本专利技术得到的含有蒽环类结构的星形聚合物，易于在水中溶解，并且其半衰期比 多柔比星延长很多，该类新化合物在治疗眼部疾病时效果极佳。 在本专利制备的终产物制成的纳米制剂在治疗眼部疾病的比较中，本专利新化合 物的药物治疗效果非常好，完全超越由其他制剂方式的蒽环类抗生素的纳米制剂的作用效 果。【附图说明】： 图1实施例1的终产物的核磁共振图谱。 图2实施例2的终产物的核磁共振图谱。 图3实施例1制成的纳米粒子、实施例1合成的聚合物B直接包裹多柔比星纳 米粒、（多柔比星-聚癸二酸）x-连接物-乙二醇连接后制成的聚合物(多柔比星与聚癸二 酸-乙二醇聚合物(未连接L2聚合物)发生化合反应所得的含有多柔比星结构的未连接L2 的聚合物）的纳米制剂和多柔比星普通制剂的药物累计释放度和时间关系图。 图4实施例2制成的纳米粒子、实施例2合成的聚合物B直接包裹吡柔比星纳 米粒、（吡柔比星-聚癸二酸）X-连接物-乙二醇连接后制成的聚合物(吡柔比星与聚癸二 酸-乙二醇聚合物(未连接L2聚合物)发生化合反应所得的含有吡柔比星结构的未连接L2 的聚合物）的纳米制剂和吡柔比星普通制剂的药物累计释放度和时间关系图。【具体实施方式】 下面具体实施例对本专利技术作进一步详细说明，但本专利技术不仅局限以下实施例。 制备实施例如下： 实施例1 1癸二酸80g在800ml乙酸酐中的混合物回流，以形成乙酰基化的癸二酸2含有多元氨基的化合物L2;〇〇mg与B〇c__；MH-；PEG_COOH2g放 入烧瓶中反应，即：与L2反应，同时放入 二环己基碳二亚胺160mg和四氢咲喃8mg，混合加入15ml氯仿，在室温下搅拌过夜；然后用 乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到带有Boc保护的多氨基结尾的星形化合物A1 :3化合物A1在三氟乙酸催化下同含有多元醇的单元羧酸LI30mg反应后，经醋酸纤维素膜过滤得到带有多元醇结尾的星形化合物A2，将乙酰基-癸二酸与化合物A2混合，在175°C下减压溶聚(高真空熔融缩聚)反应1小 时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥得到星形聚合物B; B ：其中4将120mg多柔比星和步骤3的800mg聚合物放入8ml二甲基亚砜和12ml的二氯甲 烷溶液中48小时；超声3分钟；然后置入烘箱中1小时；于零下10-20度中均质器超高速 搅拌3分钟，而后放入1%的聚乙烯醇溶液中600转搅拌2小时；离心收集后冻干，即得终产 物的纳米粒子(优选结构1)。其中 Structure Y : 实本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下式所示的接枝药物的星形的多嵌段共聚物，其结构如下：其中J1为蒽环类抗生素，J2为一段疏水聚合物片段，J3为一段亲水聚合物片段，X为2到30之间的整数，Y为3‑30之间的整数，L1代表连接物1， L2代表连接物2，—代表结构间发生化学反应，结构间发生化合反应。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：张雅珍，李铁力，白毅，
申请(专利权)人：张雅珍，
类型：发明
国别省市：北京;11