一种奥替溴铵的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种奥替溴铵的制备方法，属于医药制造技术领域。该方法以邻辛氧基苯甲酸为原料，经与氯甲酸酯反应，而后与对氨基苯甲酸缩合得到4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酸，对氨基苯甲酸缩合得到4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酸与二乙胺基氯乙烷反应得到N,N-二乙基-2-[4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺，N,N-二乙基-2-[4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺与溴甲烷反应生成奥替溴铵。该制备方法工艺简单、反应副产物少、收率高、操作简便、经济环保，工业化推广价值高，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药制造
，具体地说是涉及。
技术介绍
奥替溴铵（otiloniumbromide)是由意大利美纳里尼公司研发生产，商品名为斯 巴敏（SpaSm〇men)，2000年进口到我国。本品具有抑制肠道平滑肌细胞的钙离子内流、拮抗 毒覃碱受体和速激肽NK2受体的作用，对消化道平滑肌具有较高的选择性和强烈的解痉作 用。临床上作为一种特异性的肠道平滑肌解痉剂，广泛用于肠易激综合征（IBS)的治疗。 奥替溴铵的化学名为：N，N-二乙基-N-甲基-2-氨基] 苯甲酰]氧基]乙烷铵溴化物。具有式I的结构式： 现有的用于制备化合物I的报道主要有（1)US3536723、（2)JournalofMedicin alChemistry，1973, 16 (9) : 1063-1065等。本文对现有报道的合成路线进行总结，如下式所 不。 上述文献共报道了 4种合成方法，主要区别在于由邻辛氧基苯甲酸（1)制得邻辛 氧基苯甲酰氯（2)后的不同反应路线。路线1是由化合物（2)与普鲁卡因直接反应得到化 合物（6)，使用氢氧化钠水溶液进行中和，该步反应有水解产物生成，存在副产物多，反应收 率低的缺点。路线2是由化合物（2)与对氨基苯甲酸反应制得化合物（3)，化合物（3)再与 二乙胺基氯乙烷反应得到化合物（6)，该路线操作虽然简单，但总收率偏低。路线3是将化 合物（3)先制成酰氯（4)，酰氯（4)再与二乙胺基乙醇反应得到化合物（6)，该路线反应路 线较长，且要用无水吡啶做溶剂，成本较高。路线4是将化合物（2)与对氨基苯甲酸乙酯反 应得到化合物（5)，化合物（5)再与二乙胺基乙醇反应得到化合物（6)，该路线需用到金属 钠，工业操作难度大，且收率低，因此也不适于大规模工业化生产。 四条路线均采用2-辛氧基苯甲酰氯作为中间体，其中都涉及到了有二氯亚砜参 与的酰氯制备反应，这不仅容易腐蚀反应设备，而且会产生大量工业三废，不利于环保，因 此不适宜作为大规模工业化生产的最优路线。 因此，基于以上分析，非常需要对现有的合成方法进行改进，在提高产物的收率和 质量、使反应条件更加温和、合成工艺操作更加简便的同时，寻求新的合成方法以便能够更 加简洁方便且经济环保地制得奥替溴铵，对于该原料药的经济技术发展至关重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改 进的奥替溴铵的制备方法，该制备方法比起已有的路线在步骤上有所缩短，使反应产率得 到大幅的提升，降低了成本，为奥替溴铵实现低成本的工业化生产提供了一种方法。 为了实现上述目的，本专利技术所提供的主要技术方案如下：一种奥替溴铵的制备方 法，具体步骤包括： (1)邻辛氧基苯甲酸（IV)在溶剂中，碱I作用下，与氯甲酸酯反应生成混合酸 酐，然后混合酸酐与对氨基苯甲酸进行缩合反应，得到化合物（III);所述的氯甲酸酯为C1C00R，其中R为(；~C4的烷基； (2)化合物（III)与二乙胺基氯乙烷在碱II催化下，于溶剂中反应制得化合物 (11) ; (3)化合物（II)在溶剂中与溴甲烷反应，得到奥替溴铵（I)。 反应过程如下： 上式中，尺为心~^烷基； 反应步骤（1)为本专利技术的改进重点之一，对于该步骤的优选方案分别如下： 优选方案一：所述的氯甲酸酯C1C00R可选择R为线性或者非线性的Ci~C4烷基 的酯。作为进一步优选，所述的氯甲酸酯优选为氯甲酸的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基或异丁基酯，尤其优选为氯甲酸乙酯。 优选方案二：所述的碱I选自三乙胺、二异丙基乙胺、1，8_二氮杂二环十一 碳-7-烯、1，5_二氮杂二环-壬-5-烯、1，4_二氮杂二环辛烷、吡啶、2-甲 基吡啶、2, 6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉，优选使用三乙胺。 优选方案三：所述的反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N，N_二甲基甲 酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，优选使用二氯甲烷。 优选方案四：邻辛氧基苯甲酸（IV)与氯甲酸酯的反应温度为0~10°C，优选的反 应温度为〇~5°C;混合酸酐与对氨基苯甲酸的缩合反应温度为20~30°C，优选的反应温 度为20~25°C。 在反应步骤（1)中，所述邻辛氧基苯甲酸与氯甲酸酯的摩尔比为1:1~1. 2 ;进一 步优选为1:1~1. 1 ;所述邻辛氧基苯甲酸与碱I的摩尔比为1:1~3,进一步优选为1:2~ 3。所述邻辛氧基苯甲酸与对氨基苯甲酸的摩尔比为1:1~1. 1。 步骤（1)中生成混合酸酐后，不需要进一步后处理，可直接与对氨基苯甲酸进行 缩合反应，缩合反应结束后，经过简单的萃取、酸化后处理可得到化合物（III)的粗品，可 选择乙醇作为重结晶溶剂，即可得到纯度在98%以上的纯品。 采用上述方法，步骤（1)的整体产率在80%以上，且避免使用二氯亚砜等腐蚀性、 污染性试剂。 在反应步骤（2)中，所述的碱II选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选 使用碳酸钾；所用反应溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇或异丙醇，优选使用丙酮；该 步骤中，所述化合物（III)与二乙胺基氯乙烷的摩尔比为1:1~1.3;所述化合物（III)与 碱II的摩尔比为1:1~5。步骤⑵中，反应温度优选为50~90°C。 步骤（2)反应完成后，可采用利用石油醚提取反应物，然后经过水洗，过滤后，直 接降温析晶，即可得到纯度为99%的产品N，N-二乙基-2-乙胺。 在反应步骤（3)中，所用反应溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙 酸乙酯、乙酸异丙酯或乙醚，优选使用丙酮；反应温度优选为5~20°C，更优选的反应温度 为10~15°C;该步骤中，化合物（II)与溴甲烷的摩尔比为1:10~20。 当采用丙酮作为反应溶剂时，步骤（3)反应完全后，产品可以从丙酮中析出，直接 过滤即可得到纯度大于99 %的产品奥替溴铵，处理非常简便，适于工业化生产。 本专利技术在没有特别指明的情况下，反应进程可采用薄层色谱或者HPLC进行监测 跟踪；或者，根据先前的实验结果，直接控制反应时间即可。 本专利技术同时提供了一种奥替溴铵中间体（III)的合成方法，包括如下步骤：邻辛 氧基苯甲酸（IV)在溶剂中，碱I作用下，与氯甲酸酯反应生成混合酸酐，然后混合酸酐与 对氨基苯甲酸进行缩合反应，得到4_(2_辛氧基苯甲酰氨基）苯甲酸；所述的氯甲酸酯为 C1C00R，其中R为(；~C4的烷基；所述4-(2_辛氧基苯甲酰氨基）苯甲酸的结构如下式所 示： 本专利技术还提供另一种奥替溴铵中间体（II)的合成方法，包括如下步骤： (1)邻辛氧基苯甲酸（IV)在溶剂中，碱I作用下，与氯甲酸酯反应生成混合酸 酐，然后混合酸酐与对氨基苯甲酸进行缩合反应，得到化合物（III);所述的氯甲酸酯为 C1C00R，其中R为(；~C4的烷基； (2)化合物（III)与二乙胺基氯乙烷在碱II催化下，于溶剂中反应制得N，N_二乙 基-2-乙胺；其结构如下式所示： 本专利技术所提供的上述的奥替溴铵的合成方法在已公开的文献中均没有进行过描 述。与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在： (1)本专利技术在邻辛氧基苯甲酸（IV)与对氨基苯甲酸的缩合反应中，应用羧酸与氯 甲酸酯反应生成混合酸酐，而后再与胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥替溴铵的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)邻辛氧基苯甲酸在溶剂中，碱I作用下，与氯甲酸酯反应生成混合酸酐，然后混合酸酐与对氨基苯甲酸进行缩合反应，得到化合物(III)；所述的氯甲酸酯为ClCOOR，R为C1～C4的烷基；所述化合物(III)的结构如下式所示：(2)化合物(III)在溶剂中，与二乙胺基氯乙烷在碱II催化下反应制得化合物(II)；所述化合物(II)的结构如下式所示：(3)化合物(II)在溶剂中与溴甲烷反应，得到奥替溴铵。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：贾春祥，王涛，黄锋，陈文斌，盛景新，黄晓飞，
申请(专利权)人：浙江三门恒康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33