人免疫缺陷病毒复制的抑制剂制造技术

本公开内容一般地涉及用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的式I的化合物（包括组合物）和方法。本公开内容提供了新颖的HIV抑制剂、含有这样的化合物的药物组合物、和在HIV感染的治疗中使用这些化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】人免疫缺陷病毒复制的抑制剂 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年3月13日提交的美国临时专利申请系列号61/780, 179的优先权， 其通过引用整体并入。
技术介绍
本公开内容一般地涉及用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV)感染的化合物、组合物和 方法。本公开内容提供了新颖的HIV抑制剂、含有这样的化合物的药物组合物、和在HIV感 染的治疗中使用这些化合物的方法。 人免疫缺陷病毒（HIV)已被鉴定为引起获得性免疫缺陷综合征（AIDS)的病原，所 述AIDS是一种致命性疾病，其特征是免疫系统的破坏和不能抵抗危及生命的机会性感染。 最近的统计指示，全球多达3330万人感染该病毒（对于Global AIDS Epidemic 2010的 UNAIDS Report)。除了大量已被感染的个体外，该病毒继续播散。1998年的估计指出，仅该 年就有接近600万新感染者。在该年，有大约250万例死亡与HIV和AIDS有关。 目前有许多抗病毒药物可用来抵抗感染。基于这些药物靶向的病毒蛋白和它们的 作用模式，可以将这些药物分类。具体而言，沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、阿扎 那韦、达芦那韦、氨普那韦、呋山那韦、洛匹那韦和替拉那韦是HIV表达的天冬氨酰蛋白酶 的竞争性抑制剂。齐多夫定、去轻肌苷、司他夫定、拉米夫定、扎西他滨、恩曲他滨、替诺福韦 和阿巴卡韦是核苷（酸）逆转录酶抑制剂，它们作为底物模仿物以停止病毒cDNA合成。非 核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑和依曲韦林通过非竞争性的（或无竞 争性的）机制抑制病毒cDNA的合成。恩夫韦肽和马拉韦罗抑制病毒进入宿主细胞。还已 经批准HIV整合酶抑制剂拉替拉韦（MK-0518，Isentress?)用于有治疗经历的患者，显然， 这类抑制剂作为含有不同种类的HIV抑制剂的组合方案的组成部分是非常有效的。 单独使用的这些药物可有效地减少病毒复制：但是，该效果只是暂时的，因为病 毒容易产生对所有已知的用作单一疗法的药剂的耐药性。另一方面，已经在许多患者中证 实联合治疗非常有效地减少病毒和抑制耐药性产生。在广泛可得到联合治疗的美国，HIV 相关的死亡的数量已经急剧下降（Palella, F. J. ; Delany, K. M. ; Moorman, A. C.; Loveless, M. 0. ; Furher，J. ; Satten，G. A. ; Aschman，D. J. ; Holmberg，S. D.N. Engl.J.Med.1998,338,853-860) 〇 不幸的是，并不是所有的患者都具有响应性，并且这种治疗对大量的患者无效。事 实上，初步研究提示，抑制组合中的至少一种药物最终对大约30-50%的患者无效。在大多 数情况下，治疗无效由病毒耐药性的产生造成。病毒耐药性又由感染过程中HIV-1的复制 速率以及与病毒聚合酶有关的相对较高病毒突变率和HIV感染的个体不能坚持施用他们 的处方药物造成。显然，需要新抗病毒剂，优选地其具有针对病毒的活性，所述病毒已经耐 受目前批准的药物。其它重要的因素包括改善的安全性和比许多目前批准的药物更方便的 定量施用方案。 已经公开了抑制HIV复制的化合物。参见W02007131350、W02009062285、 W02009062288、 W02009062289、 W02009062308、 W02010130034、 W02010130842、 TO2011015641、TO2011076765、TO2012003497、TO2012003498、TO2012033735、TO2012065963 和 TO2012066442。 本专利技术提供了技术优点，例如，所述化合物是新的且可用于治疗HIV。此外，所述化 合物提供了药学用途的优点，例如，关于它们的作用机理、结合、抑制效力、靶标选择性、溶 解度、安全性或者生物利用度中的一种或多种。
技术实现思路
本专利技术包括式I的化合物(包括药学上可接受的盐)、它们的药物组合物以及它们 在抑制HIV整合酶和治疗被HIV或AIDS感染的患者中的用途。 本专利技术的一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中：R1 是-C0N(R 7) (Rs)、-NHS0R7或（R 7)Ar2 R2是氛或烷基； R3是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基， 且被〇_3个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、稀 基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、稀氧基和苯基； 或者R3是环烷基、环烯基、色满基、噁嗪基或二氢吡喃并喹啉基，且被0-3个取代基取 代，所述取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烧氧 基、卤代烷氧基、稀氧基和苯基； R4是烷基或卤代烷基； R5是氢或烷基； R6是氛或烷基； R7是（Ar 4烷基； R8是氛或烷基； Ar1是被0-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧 基、卤代烷氧基和稀氧基；且 Ar2是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、 三唑基、噁二唑基或噻二唑基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、 卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和稀氧基。 本专利技术的另一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-CONGO (R s) ;R2是氢或烷基；R3是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌 嗪基或高吗啉基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷 基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、稀氧基和苯基；或R3是环烷基、环 烯基、色满基、噁嗪基或二氢吡喃并喹啉基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、 烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、稀氧基和 苯基；R 4是烷基或卤代烷基；R5是氢或烷基；R6是氢或烷基；R 7是（Ar 4烷基；R8是氢或烷 基；且Ar1是被0-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧 基、卤代烷氧基和稀氧基。 本专利技术的另一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-CONGO (R s) ;R2是氢；R3是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或 高吗啉基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧 基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、稀氧基和苯基；或R 3是环烷基、环烯基、色 满基、噁嗪基或二氢吡喃并喹啉基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、卤 代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、稀氧基和苯基；R 4 是烷基或卤代烷基；R5是烷基；R6是氢；R7是（Ar 4烷基；R8是氢；且Ar 1是被0-3个取代基 取代的苯基，所述取代基选自卤素、氛基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和稀氧基。 本专利技术的另一个方面是式I的化合物，其中R2是氢，R4是烷基，R 5是烷基，且R 6是 氢。 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其药学上可接受的盐其中：R1是‑CON(R7)(R8)、‑NHSOR7或(R7)Ar2；R2是氢或烷基；R3是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，且被0‑3个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基和苯基；或者R3是环烷基、环烯基、色满基、噁嗪基或二氢吡喃并喹啉基，且被0‑3个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基和苯基；R4是烷基或卤代烷基；R5是氢或烷基；R6是氢或烷基；R7是Ar1或(Ar1)烷基；R8是氢或烷基；Ar1是被0‑3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和烯氧基；且Ar2是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基，且被0‑3个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和烯氧基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K皮斯，王中玉，JF卡多，BN奈杜，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US