分子的生物激活的预测制造技术

本发明专利技术涉及预测化合物及其代谢物的分子生物激活、反应性和毒性的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】分子的生物激活的预测 相关申请 本申请要求于2012年12月18日提交的美国临时申请号61/738, 751的优先权， 其内容通过引用以其整体并入本文。 专利
本专利技术涉及预测化合物及其代谢物的分子生物激活、反应性和毒性的方法。 专利技术背景 用于阐释母体分子（例如，母体化合物）及其代谢物的代谢途径、生物激活和预测 诱变潜力的计算机模拟（insilico)方法在近年来变得流行。使用计算机模拟程序的优势 在于它们快速、便宜、显著地降低了用于实验的动物的使用，并且避免了合成用于测试的化 合物的需求。多项研宄已经显示计算机模拟方法对于预测若干种重要的毒理学终点，包括 致癌性i'2、人Ether-6-go-go-相关基因（hERG)警报和磷脂质病5'6是可靠的。事实上，计算 机模拟方法的重要性已经由以下事实所证明：一些管理机构，包括美国食品和药品管理局 (FDA)7和欧洲药品管理局8,当通过验证的（定量）构效关系（(?SAR)方法筛选为与Ames 测定法中阴性等同时，认为这是预测其诱变性为阴性的候选的遗传毒性杂质。有鉴于此， 许多药物研宄组织在药物发现中更早地进行物理化学性质筛选，以便尝试预测毒理学终点 9-11 〇 由于能够得到来自已确定的销售商的软件，例如Meteor(LhasaLtd;Leeds,英 国）12和Metasite(MolecularDiscovery;Perugia,意大利）13,预测性的代谢平台变得越 来越流行。生物转化可以极大地影响化合物的生物利用度、效力、慢性毒性以及排泄率和排 泄途径。母体化合物及其代谢物也都可以干扰内源性代谢或其他共同施用的化合物的代 谢。例如，抑制某些代谢酶如细胞色素P450和含有黄素的单加氧酶，能够与药物-药物相 互作用相关，这可对患者具有潜在的致命结果。鉴于这些问题，在药物发现的早期阶段过程 中，代谢的详细知识是重要的组成部分14。 然而，商购的药物代谢预测软件的一个局限是，通常不提供对相关代谢物的某些 物理化学性质（其通常是化学生物激活和毒性的主要决定因素）例如水溶性、稳定性或反 应性的预测 15。缺少此类数据导致药物开发团队没有更多其他选择，只能通过实验测定这 些性质，这可显著地延迟药物开发的时间线并且增加资源需求。因此，仍然存在对代谢预测 方法的需求，其能够考虑并且解决母体化合物的代谢物的某些物理化学性质。 本专利技术部分地通过提供预测代谢物的多种体内行为的计算机模拟方法，满足了该 需求。具体而言，本专利技术显示，通过一起测试四种物理化学参数，能够预测药物或化合物的 代谢物的某些体内行为（例如，生物激活，毒性）。这四种参数包括：静电势，即每单位电 荷的势能的量度，例如代谢进攻位点的量度；形成热，即分子稳定性的量度；溶剂化能量或 溶剂化热，即水溶性的量度；和(最低未占据分子轨道的能量-最高占据的分子轨 道的能量；也称为带隙），即分子反应性的量度。尽管这些参数已被物理化学家用于了解溶 液中的分子行为，其在药物代谢和药物动力学（DMPK)、研宄性毒理学和药理学领域的应用 是有限的。本专利技术证明了这四种物理化学参数充当化合物及其代谢物的反应性、稳定性和 溶解性的可靠指示物，并因此可用于预测化合物及其代谢物的分子生物激活和毒性。 专利技术简沐 本专利技术特别提供了用于预测化合物及其代谢物的体内行为、分子生物激活和毒性 的方法。 在一些方面，本专利技术提供了用于预测化合物和化合物的代谢物的生物激活的计算 机实施的方法，所述方法包括：接收化合物和化合物的代谢物的化学结构，基于一种或多种 存储的算法计算化合物和化合物的代谢物的形成热、溶剂化热、静电势和带隙的值，和输出 化合物和代谢物的形成热、溶剂化热、静电势和带隙的值。在一些实施方案中，方法还包括 测试母体化合物和母体化合物的代谢物的生物激活。在某些实施方案中，测试母体化合物 和母体化合物的代谢物的生物激活是在体内进行的。 在其他方面，本专利技术提供了用于预测化合物和化合物的代谢物的毒性的计算机实 施的方法，所述方法包括：接收化合物和化合物的代谢物的化学结构，基于一种或多种存储 的算法计算化合物和化合物的代谢物的形成热、溶剂化热、静电势和带隙的值，和输出化合 物和代谢物的形成热、溶剂化热、静电势和带隙的值。在一些实施方案中，方法还包括测试 母体化合物和母体化合物的代谢物的毒性。在某些实施方案中，测试母体化合物和母体化 合物的代谢物的毒性是在体内进行的。 在其他方面，本专利技术提供了用于预测化合物和化合物的代谢物的生物激活的计算 机实施的方法，所述方法包括：接收化合物和化合物的代谢物的化学结构，基于一种或多 种存储的算法计算化合物和化合物的代谢物的选自形成热、溶剂化热、静电势和带隙的一 种或多种物理化学参数的值，和输出化合物和代谢物的形成热、溶剂化热、静电势和带隙的 值。在一些实施方案中，方法还包括测试母体化合物和母体化合物的代谢物的生物激活。在 某些实施方案中，测试母体化合物和母体化合物的代谢物的生物激活是在体内进行的。 在另一方面，本专利技术提供了用于预测化合物和化合物的代谢物的毒性的计算机实 施的方法，所述方法包括：接收化合物和化合物的代谢物的化学结构，基于一种或多种存储 的算法计算化合物和化合物的代谢物的选自形成热、溶剂化热、静电势和带隙的一种或多 种物理化学参数的值，和输出化合物和代谢物的形成热、溶剂化热、静电势和带隙的值。在 一些实施方案中，方法还包括测试母体化合物和母体化合物的代谢物的毒性。在某些实施 方案中，测试母体化合物和母体化合物的代谢物的毒性是在体内进行。 在额外的方面，本专利技术提供了用于预测化合物和化合物的代谢物的分子生物激活 的数据处理系统，所述系统包含处理器和可存取的存储器，所述系统特别地配置为执行以 下操作：接收化合物和化合物的代谢物的化学结构，基于一种或多种存储的算法计算化合 物和化合物的代谢物的形成热、溶剂化热、静电势和带隙的值，和输出化合物和代谢物的形 成热、溶剂化热、静电势和带隙的值。 在另一方面，本专利技术提供了用于预测化合物和化合物的代谢物的毒性的数据处理 系统，所述系统包含处理器和可存取的存储器，所述系统特别地配置为执行以下操作：接收 化合物和化合物的代谢物的化学结构，基于一种或多种存储的算法计算化合物和化合物的 代谢物的形成热、溶剂化热、静电势和带隙的值，和输出化合物和代谢物的形成热、溶剂化 热、静电势和带隙的值。 本专利技术还提供非暂时性的计算机可读存储介质，包含用于以下的计算机可读指 令：计算化合物和化合物的代谢物的形成热、溶剂化热、静电势和带隙的值，和将所述的值 输出给用户、用户接口设备、显示器、打印机、计算机可读存储介质、或本地或远程计算机系 统。 在本专利技术的方法的某些实施方案中，将化合物和化合物的代谢物的形成热、溶剂 化热、静电势和带隙的值输出给用户、用户接口设备、显示器、打印机、数据存储介质、计算 机可读存储介质、或本地或远程计算机系统。在其他实施方案中，输出值包括将值存储在数 据库或文库中。在其他实施方案中，输出值包括显示化合物和化合物的代谢物的形成热、溶 剂化热、静电势和带隙的值。 附图简沐 本专利申请所要求其优先权的于2012年12月18日提交的美国临时专利申请号 61/7本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于预测化合物和化合物的代谢物的生物激活的计算机实施的方法，所述方法包括：(a)接收化合物和化合物的代谢物的化学结构，(b)基于一种或多种存储的算法计算化合物和化合物的代谢物的选自形成热、溶剂化热、静电势和带隙的一种或多种物理化学参数的值，和(c)输出化合物和代谢物的形成热、溶剂化热、静电势和带隙的值。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·A·福特，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH