本发明专利技术提供一种左西孟旦的合成工艺。该工艺以乙酰苯胺与2-氯丙酰氯为起始原料，经傅克酰基化得到N-[4-(2-氯丙酰氯)苯基]乙酰胺（化合物1），再采用一锅法合成6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮（化合物2），化合物2进一步与丙二腈缩合得到左西孟旦（化合物3）。该工艺步骤少、操作简便、产物易于分离纯化、收率高、成本低，所用试剂均为常用化工原料，是一种适合工业化生产的新工艺。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备左西孟旦的新工艺。
技术介绍
左西孟旦（Levosimendan)即化合物3化学名为（1〇-2-{亚肼基}丙二腈，是由法国Orion phama公司开发研制的隹$ 增敏剂。2000年10月在瑞典首次上市，美国FDA批准其于2001年开始进行III期临床研宄， 2005年在美国上市，2010年在我国注册上市，目前已在欧美30多个国家广泛使用。化合物 3作为钙增敏剂，通过不同于传统的正性肌力药物的作用机制改善心功能，其在增强心肌收 缩力的同时不增加细胞内钙浓度、心率和心肌氧耗，并使血管扩张，临床上主要用于治疗各 种急性心力衰竭病症。化合物3的安全性及临床耐受性较好，临床效果肯定，被列入欧洲心 脏学会（ESC)急性心力衰竭诊断与治疗指南，并被推荐为II a类建议、B类证据推荐使用药 物。随着我国逐渐进入老龄化社会，老年人心力衰竭的发病率明显升高，心力衰竭已成为老 年人患病和死亡的主要原因之一。化合物3作为新一代强心药，市场前景看好。 2010 年 Lisheng Wang 等人在〈〈Synthesis and anti-congestive heart failure activity of novel levosimendan analogues》中描述了合成左西孟旦类似物的一条合成 路线，该路线步骤多，周期长，总收率低，溶剂用量大，污染重，且溴化时对设备腐蚀性强等 缺点，其合成路线如下：Austel 等人在《Pyridazinone Substituted Benzinmi Dazoles》报道，以氯苯为起始 料，经酰化反应、溴代、烃化、水解、脱羧、氨化、环合等反应得化合物3。该合成路线较长，且 存在氨化反应需要使用高压釜，反应条件比较苛刻。其合成路线如下：
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备左西孟旦的简单工艺，以解决上述现有制备方法 中的不足之处。制备路线如下：上述反应的具体步骤如下： (1)在路易斯酸的催化下，氯丙酰氯与乙酰苯胺在10-60°C，反应得到化合物1。 (2)用活泼金属如金属钠或金属钾和醇类试剂如甲醇或乙醇或异丙醇反应，滴加 丙二酸二乙酯，制备[CH(COOEt)2rM+，然后与化合物1在-10-20°C下搅拌反应l_8h。加入 5%-20%的氢氧化钠溶液，加热回流l-10h，再加硫酸酸化，回流l-8h。用氢氧化钠溶液调节 至pH=7,与40%-85%的水合肼在40-120°C反应，得化合物2。 (3)将化合物2、一定量的浓盐酸、蒸馏水分别加入到四颈玻璃反应瓶中，搅拌溶 解，滴加亚硝酸钠和丙二腈水溶液，慢慢升至室温，继续搅拌反应。抽滤，滤液用饱和乙酸钠 水溶液中和，析出固体，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤3次，干燥后，用丙酮和异丙醇的混合溶剂 进行重结晶，真空干燥后，得到黄色粉末状结晶固体化合物3左西孟旦。 所述的化合物1为N-乙酰胺：化合物2为6- (4-氨基苯基）-5-甲基-4, 5-二氢哒嗪-3 (2H)-酮：化合物3为左西孟旦：用1H NMR对产品进行了结构表征：（I)N-乙酰胺：? NMR(500 MHz，DMSO)S :10.36 (s，lH，NH)，8.02 (d，岁8.5 Hz，2H，PhH)，7.75 (d，岁9.0 Hz，2H，PhH)， 5.70(9，岁19.5取，1!1，(：!〇,2.11(8,3!1，〇13)，1.60((1，岁6.5取，3!1，(：!1 3)。（2)6-(4-氨 基苯基）-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2!1)-酮：1!1匪1?(500 厘取，01^0)3:10.68(8，1!1， ΝΗ)，7·48 (d，岁 10.0 Hz，2H，PhH)，6.58 (d，岁 10.0 Hz，2H，PhH)，5.49 (s，2H，NH2)，3.26 (s，1H，CH)，2. 60 (dd，岁25. 0 Hz，1H，CH2)，2. 18(dd，岁20. 0 Hz，1H，CH2)，I. 03(d，岁 10. 0 Hz，3H，CH3)。（3)左西孟旦：? NMR (500 MHz，DMSO) δ :7.90 (d，岁7.5Hz，2H，PhH)，7.38 (d，岁7. 5Hz，2H，PhH)，7. 37 (s，1Η，ΝΗ)，3· 45 (s，1H，CH)，2. 71 (dd，岁21. 0Hz，1H，CH2)，2. 08 (dd，岁21. 0Hz，1H，CH2)，I. 05 (d，岁6. 5Hz，3H，CH3)【具体实施方式】： 下面将结合具体实施例对本专利技术作进一步说明： 实施例1 : 向IL烧瓶中依次加入摩尔比为1:3的乙酰苯胺和三氯化铝，加入二氯甲烷，乙酰苯胺 质量和二氯甲烷的体积比为1:3,搅拌溶解。将2-氯丙酰氯滴加入反应釜内，2-氯丙酰氯 与乙酰苯胺的摩尔比为I. 2:1，Ih内滴加完毕。25°C保温反应3h，冷却，倒入冰水中，过滤去 离子水洗涤三次，乙醇重结晶得到化合物1，产率84. 2%。 将金属钠加入到IL烧瓶中，加入乙醇，乙醇的体积与金属钠的质量比为40:1，反 应完后在冰浴冷却下慢慢滴加丙二酸二乙酯，丙二酸二乙酯与金属钠摩尔比为l:2，lh内 滴加完毕，搅拌反应2h。将化合物1在冰浴冷却下加入到烧瓶内，搅拌至溶解。30°C搅拌 反应5h。加入与化合物1摩尔比为5:1的20%的氢氧化钠溶液，加热回流2至3h。冷却 到室温，加硫酸调节到PH=I，再回流4h。冷却到室温，用20%的氢氧化钠溶液调节至pH=7， 加入等摩尔的85%的水合肼，120°C反应5h。冷却、过滤、水洗、再过滤，得到化合物2,产率 80. 7%〇 将化合物2、浓盐酸、蒸馏水分别加入到四颈玻璃反应瓶中，化合物2和浓盐酸的 体积和蒸馏水的体积比为1: 2. 5:4. 5,搅拌溶解，冰水浴降温至0°C，滴加7%的亚硝酸钠水 溶液，亚硝酸钠水溶液的体积和化合物2的质量比为4:1。滴加过程控制内温不超过5°C， 滴毕，继续反应2 h，然后在搅拌下保持0~KTC慢慢滴加7%丙二腈水溶液，丙二腈水溶液 体积和化合物2质量比为4:1，约45 min滴完，慢慢升至室温，继续搅拌反应3 h。抽滤，滤 液用饱和乙酸钠水溶液中和至pH为5-7,析出固体，抽滤，滤饼用去离子水洗涤3次，干燥 后，用丙酮和异丙醇的混合溶剂进行重结晶，真空干燥后，得到黄色粉末状结晶固体化合物 3,产率54%。【主权项】1. 米用乙酰苯胺和2-氯丙酰氯为起始原料得到N-乙酰胺 (化合物1 )，再采用一锅法合成6- (4-氨基苯基）-5-甲基-4, 5-二氢哒嗪-3 (2H)-酮(化合 物2)，步骤如下M=Na,K〇2. 根据权利要求1所述的左西孟旦的制备方法，其特征在于，具体步骤如下， (1) 向反应釜中依次加入乙酰苯胺、路易斯酸；停止加热，稍微冷却后倒入冰水中有大 量固体析出，过滤，将粗品烘干，重结晶得到化合物1 :N-乙酰胺； (2) 将合适的醇类试剂加入到反应釜中，向其中加入活泼金属，反应完后在冰浴下滴 加丙二酸二乙酯，加入化合物1，搅拌反应l_8h，加入5%-20%的氢氧化钠溶液，加热回流 l-l〇h;加硫酸调节到酸性，回流l-8h，用氢氧化钠溶液调节至pH=7,加入40%本文档来自技高网...
【技术保护点】
采用乙酰苯胺和2‑氯丙酰氯为起始原料得到N‑[4‑(2‑氯丙酰氯)苯基]乙酰胺（化合物1），再采用一锅法合成6‑(4‑氨基苯基)‑5‑甲基‑4,5‑二氢哒嗪‑3(2H)‑酮（化合物2），步骤如下：M=Na, K。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙云明，董风英，赵鑫，
申请(专利权)人：青岛农业大学，
类型：发明
国别省市：山东;37
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