地塞米松用于抑制或治疗转移性或耐药性肿瘤的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗耐药性和转移性肺癌的方案及其制剂和用途，该方案包括使用有效量的地塞米松或其可药用的盐。本发明专利技术的治疗方案能显著抑制耐药性肺癌的生长和转移，降低耐药性和转移性肺癌的治疗成本和风险，且无明显毒副作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及地塞米松或其可药用的盐在治疗耐药性或转移性癌症中的用途。
技术介绍
癌症（Cancer)是全球发病和死亡的主要原因之一，据世界卫生组织（World HealthOrganization，WHO)最新统计，2012年约有1,400万新发癌症病例和820万例癌症 相关死亡，且预计今后二十年新发病例数将增加70% (参考自WHO官方网站http://www. who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/)。其中，肺癌位于癌症死亡病因的首位，即 使采用手术联合化疗、放疗的综合治疗手段，五年存活率仍低于15%。目前，治疗肺癌的方法主要包括放疗、化疗和祀向治疗等。这些方法在肺癌治疗初 期，能产生一定的疗效，但随着时间的延长，往往会产生药物耐受，导致治疗失败。据统计， 90%以上肺癌患者的死亡在不同程度上与耐药有关，因此，耐药性问题是肺癌治疗过程中 急需解决的难题。 肺癌转移是指癌细胞从肺部侵入淋巴管、血管或通过其他途径被带到它处继续生 长，形成与肺部肿瘤类型相同的肿瘤。据估计，90%以上癌症患者死于不同程度的肿瘤转移 和复发，其中肺癌占很大一部分。因此，与耐药性问题一样，肺癌的转移同样是治疗过程中 的一大难题，如何提高对肺癌耐药和转移的治疗效果具有显著的临床意义。 地塞米松（Dexamethasone，DEX)是一种留体类化合物，具有抗炎和抑制免疫的 作用，其广泛应用于风湿类疾病、皮肤性疾病、过敏反应、哮喘、慢性阻塞性肺病、哮吼、脑水 月中、结核病及其他传染性疾病的治疗。在恶性肿瘤的治疗过程中，DEX常用于减轻化疗药物 带来的毒副作用，如恶心呕吐等。虽然近年来的临床前研宄发现，在某些特定肿瘤的治疗过 程中，DEX本身具有一定抑制肿瘤（非耐药性肿瘤）生长的作用。然而，目前已有的研宄中， 尚无任何证据表明DEX对耐药性肺癌和转移性肺癌具有较好的抑制作用。
技术实现思路
本专利技术人在研宄肺癌的治疗过程中，意外地发现DEX或其可药用的盐对耐药性肺 癌及其转移具有良好的抑制效果，且无明显药物毒性。DEX自1960年德国默克公司生产地塞米松磷酸钠以来，至今上市的DEX衍生物 已达12种以上。然而，一直以来其在肿瘤方面的应用十分有限，特别是在肺癌中的应用鲜 有报道。本专利技术人在研宄初期，按照抗癌药研宄的经典思路，先开展了体外细胞试验，结 果显示DEX对肺癌细胞几乎没有杀伤作用（见实施例1)，这一结果正好解释了少有研宄 者对DEX的抗肺癌效果进行研宄的原因。正当本专利技术人欲放弃这一研宄课题时，却在一 次动物体内试验过程中，出人意料的发现DEX对耐药性肺癌具有显著的抑制效果，其作用 明显好于临床常用的化疗药物吉西他滨（Gemcitabine，GEM)和小分子革E1向药物埃罗替尼 (Erlotinib)、舒尼替尼（Sunitinib)，且无明显药物毒性（见实施例2、3)。 考虑到DEX对内分泌的相关作用，本专利技术人还选取了类似药物他莫昔芬 (Tamoxifen，TAM)进行试验，结果发现，TAM对耐药性肺癌几乎没有抑制作用（见实施例3)。 以上结果说明，不论是化疗药物还是小分子靶向药物或内分泌治疗药物，在耐药 性肺癌的治疗中，其可行性都难以令人信服，而DEX却能很好的抑制耐药肺癌的生长。 基于此，本专利技术人又尝试进行了DEX抗肺癌转移的试验。令人惊讶的发现，DEX在 体内外试验中均能很好的抑制肺癌转移（见实施例3、4)。 因此，本专利技术的一个目的是提供一种能显著抑制耐药性肺癌和转移性肺癌且不产 生明显毒副作用的治疗药物，包括有效量的地塞米松或其可药用的盐。 所述的可药用的盐是通过常规的化学方法从母体化合物合成的，所述母体化合物 包含碱性的或酸性的部分。通常，所述盐是比如通过这些化合物的游离酸或碱形式和化学 当量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂或在水和有机溶剂的混合物中反应而制备的。通 常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。酸加成盐的例子包含无机酸 加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成盐如醋酸盐、 三氟醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁 桃酸盐、安乃近和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的例子包含无机盐如钠、钾、钙和铵盐，以及有机 的碱金属盐如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亚烃基乙醇胺、三乙醇胺和碱性的氨基酸盐。 根据本专利技术的一个方面，所述耐药性肺癌和转移性肺癌意味着具有药物耐受特性 或具有肿瘤转移特性的包含肺部肿瘤、瘤形成和任何其它的恶性组织或细胞。具体包括具 有耐药特性或具有转移特性的小细胞肺癌或非小细胞肺癌。其中所述的耐药性和转移性肺 癌优选为耐药性和转移性非小细胞肺癌。 本专利技术的另一目的是提供一种抗癌制剂，其包括所述的DEX或其可药用的盐和药 学上的常规辅料。其中，地塞米松常规制剂包括片剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、颗粒剂、 胶囊剂、微囊、微球、注射液、脂质体、缓/控释制剂等。所述的药学上的常规辅料包括润滑 剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、助溶剂等。 本专利技术的实现具有以下积极意义： (1)通过DEX治疗耐药性肺癌和转移性肺癌，可显著抑制肿瘤体积的增大，同时抑 制肿瘤的转移，其效果明显好于常用化疗药物、小分子靶向药物和内分泌治疗药物，且无明 显毒副作用； (2)本专利技术所述的药物成本低廉，可在确保良好药效的条件下极大地降低患者的 治疗成本。【附图说明】 图1为DEX和TAM对A549细胞存活率的影响结果图（n= 6)。耐药性人非小细胞 肺癌细胞（A549)分别给予空白对照和不同浓度DEX或TAM时细胞存活率的变化曲线。 图2为DEX和TAM对H1299细胞存活率的影响结果图（n= 6)。耐药性人非小细 胞肺癌细胞（H1299)分别给予空白对照和不同浓度DEX或TAM时细胞存活率的变化曲线。 图3为DEX给药时雌性荷瘤裸鼠肿瘤的生长（DEX单剂量，n= 5)。耐药性人非小 细胞肺癌（A549)荷瘤裸鼠分别给予空白对照、DEX以及埃罗替尼和舒尼替尼时裸鼠肿瘤体 积的变化曲线。 图4为DEX给药时雌性荷瘤裸鼠肿瘤的照片（DEX单剂量，n= 5)。耐药性人非小 细胞肺癌（A549)荷瘤裸鼠分别给予空白对照、DEX以及埃罗替尼和舒尼替尼时裸鼠肿瘤的 实拍照片。 图5为DEX给药时雌性荷瘤裸鼠肿瘤的生长（DEX多剂量，n= 5)。耐药性人非小 细胞肺癌（A549)荷瘤裸鼠分别给予空白对照、DEX0.5mg/kg、DEX2mg/kg、DEX4mg/kg以 及TAM和GEM时裸鼠肿瘤体积的变化曲线。 图6为DEX给药时雌性荷瘤裸鼠肿瘤的照片（DEX多剂量，n= 5)。耐药性人非小 细胞肺癌（A549)荷瘤裸鼠分别给予空白对照、DEX0.5mg/kg、DEX2mg/kg、DEX4mg/kg以 及TAM和GEM时裸鼠肿瘤的实拍照片。 图7为DEX给药时雌性荷瘤裸鼠体重的变化（n= 5)。耐药性人非小细胞肺癌 (A549)荷瘤裸鼠分别给予空白对照、DEX0? 5mg/kg、DEX2mg/kg、DEX4mg/kg以及TAM和 GHM时裸鼠体重的变化曲线。 图8为DEX给药时雌性荷瘤裸鼠肿瘤同侧腋下淋巴结的本文档来自技高网...

【技术保护点】
地塞米松及其药学上可用的盐在治疗耐药性肿瘤或转移性肿瘤中的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周田彦，卢炜，李良，李健，王丽杰，袁茵，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11