凝血酶受体拮抗剂的即释片剂制造技术

本发明专利技术提供用于口服给予凝血酶受体拮抗剂的即释片剂。具有较高API负载量的某些制剂显示在应力条件下贮存后吸收的足量水分延迟溶出。发现为达到即释性能需要的崩解速度，本发明专利技术制剂需要掺入较低API负载量或提高的崩解剂比API比率。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请日为2007年6月29日的中国专利申请200780032569. 4"凝血酶受 体拮抗剂的即释片剂"的分案申请。
本专利技术涉及用于释放负载量和维持剂量的凝血酶受体拮抗剂的即释片剂。
技术介绍
已知凝血酶在不同类型的细胞中具有多种活性，且已知凝血酶受体存在于此类细 胞例如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞。因此，又称为蛋白酶活化受体 (PAR)拮抗剂的凝血酶受体拮抗剂用于治疗血栓形成、炎性、动脉粥样硬化和肺纤维化疾病 以及其中凝血酶及其受体起病理学作用的其它病症是可能的。 在文献中，提出凝血酶受体拮抗剂具有可用于治疗多种心血管疾病或病症的 潜力，包括例如血栓形成、血管再狭窄、深静脉血栓形成、肺栓塞、脑梗塞、心脏病、弥散 性血管内凝血综合征、高血压（Suzuki，Shuichi，PCT国际申请WO 0288092(2002)、WO 0285850 (2002)和WO 0285855 (2002))、心律失常、炎症、心绞痛、中风、动脉粥样硬化、缺 血病症（Zhang，Han-cheng，PCT 国际申请 WO 0100659(2001)、WO 0100657(2001)和 WO 0100656(2001))〇 美国专利申请10/412, 982号中公开了鉴定为实施例2的具体凝血酶受体拮抗剂 化合物，在本文中鉴定为化合物1。化合物1具有以下结构： 化合物1显示出良好凝血酶受体诘抗剂活性（效力）和选择性，Schering Corp. 正在开发化合物1的硫酸氢盐。在美国专利7, 235, 567号中公开了化合物1的硫酸氢盐的 晶型。 在美国专利公布04/0192753号中公开了一小亚组的凝血酶受体拮抗剂治疗多 种病症和疾病的用途。在美国专利申请11/613, 450号中教授了通过给予凝血酶受体拮 抗剂预防与心肺分流术有关的并发症的方法。在以下专利中公开了取代的凝血酶受体 拮抗剂：美国专利6, 063, 847 ;6, 326, 380 ;和6, 645, 987号和美国专利公布03/0203927 ; 04/0216437A1 ;04/0152736 ;和03/0216437号。在本文中引用的所有参考文献均通过引用 全文结合到本文中。 提供具有可接受的溶出性质的一组凝血酶受体拮抗剂即释制剂是有益的，包括化 合物1的此类制剂。本专利技术试图提供这些和其它益处，这些益处会随着阐述的深入而变得 显而易见。
技术实现思路
在某些实施方案中，本专利技术涉及口服给予的固体药物制剂，该制剂包含化合物1 或其药学上可接受的盐和至少一种崩解剂，其中化合物1的量小于制剂重量约10%。 在某些实施方案中，该制剂为片剂。 在某些实施方案中，化合物1的量小于制剂重量约7%。 在某些实施方案中，按重量/重量计，崩解剂与化合物1的比例为约0.6-约12。 在某些实施方案中，该比例为约0.75-约1.0。在某些实施方案中，比例为约0.9。在某些 实施方案中，比例为约2. 4。 在某些实施方案中，化合物1的重量为约10-约50mg，制剂总重为约200-约 1500mg〇 在某些实施方案中，化合物1的重量为约40mg，且制剂总重为约400-约800mg。 在某些实施方案中，化合物1的重量为约40mg，制剂总重量为约600mg。 在某些实施方案中，化合物1的重量为约0. 5mg-约10mg，且制剂总重为约 100mg-400mg〇 在某些实施方案中，化合物1的重量为约2. 5mg，制剂总重为约lOOmg。 在某些实施方案中，化合物1为硫酸氢盐。 在某些实施方案中，该制剂导致至少约80%的30分钟溶出度。在某些实施方案 中，制剂导致至少约85%的30分钟溶出度。 在某些实施方案中，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联 聚维酮和微晶纤维素。在某些实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。 在某些实施方案中，该制剂还含有至少一种稀释剂、至少一种粘合剂和至少一种 润滑剂。在某些实施方案中，稀释剂选自一种或多种以下物质：乳糖一水合物、微晶纤维素、 甘露醇、山梨醇、磷酸钙、磷酸氢钙、可压缩糖、淀粉和硫酸钙。在某些实施方案中，稀释剂选 自以下物质中的一种或多种：乳糖一水合物和微晶纤维素。 在某些实施方案中，粘合剂选自聚维酮、阿拉伯胶、黄芪胶、羟丙基纤维素、预胶化 淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素；糖溶液例如蔗糖和山梨醇，及 乙基纤维素。在某些实施方案中，粘合剂是聚维酮。 在某些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。在某些实施方案中， 润滑剂是硬脂酸镁。 在某些实施方案中，制剂包含约40mg化合物1或其药学上可接受的盐和至少约 5% (重量）的崩解剂。在某些实施方案中，所述制剂总重为约IOOmg-约lOOOmg。在某些 实施方案中，所述制剂的总重为约600mg。 在某些实施方案中，制剂为片剂。 在某些实施方案中，制剂包含： 在某些实施方案中，制剂包含约2. 5mg化合物1或其药学上可接受的盐和至少约 5% (重量）的崩解剂。在某些实施方案中，所述制剂的总重为约50mg-约400mg。在某些 实施方案中，所述制剂的总重为约l〇〇mg。 在某些实施方案中，制剂包含： 在某些实施方案中，本专利技术涉及治疗急性冠脉综合征或外周动脉性疾病或治疗需 要二级预防的患者的方法，该方法包括口服给予需要这种治疗的患者药物制剂。 在某些实施方案中，本专利技术涉及凝血酶受体拮抗剂的即释片剂，该制剂产生至少 约80%的30分钟溶出度，其中所述凝血酶受体拮抗剂选自： 通过以下附图、描述和权利要求书，可进一步理解本专利技术。 附图简沐 图1是各种API负载量片剂的化合物1百分溶出度对时间的图。 图2是各种原型片制剂30分钟后化合物1的百分溶出度图。 图3是具有控制的崩解剂比API比率的原型片制剂的化合物1百分溶出度对时间 的图。 图4是具有控制崩解剂浓度的原型片制剂的化合物1百分溶出度对时间的图。【具体实施方式】 Schering Corp.正在开发凝血酶受体诘抗剂，该诘抗剂用于包括急性冠脉综合征 在内的各种心血管疾病应用和预防在初始冠脉事件之后的以后冠脉事件（"二级预防"）。 已通过II期临床试验评价了活性药物成分（"API"）化合物1。正在考虑以口服给药的 固体即释片剂的商业化给药方案，包括潜在的10、20和40mg负载剂量和0. 5、1、2. 5和5mg 维持剂量。寻求即释制剂，以确保将凝血酶受体拮抗剂快速释放至患者。在可能刚已经历 急性冠心病事件（例如中风）并且因而处于严重危急的进一步心血管疾病后果（例如冠状 动脉局部缺血）的风险患者的情况中，迅速释放负载剂量的凝血酶受体拮抗剂可能至关重 要。据信，可通过将治疗有效量的凝血酶受体拮抗剂快速释放到这种患者，减少此类心血管 疾病后果的风险，这一点可通过具有可接受的药物特性的即释制剂实现。根据临床数据，表 明在需要的时间范围内，在患者中20或40mg负载剂量将安全达到化合物1的治疗有效血 液水平。因此，开发具有合适的药物特性的制剂是使该凝血酶受体拮抗剂商业化的必要步 骤。 在准备II期临床试验中（和在根据合适的不同负载量和维持剂量的那些试验结 果检查获得正确本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于口服给予的固体药物制剂，所述制剂包含下式的化合物化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量为约2.5 mg，约68 mg乳糖一水合物，约20 mg微晶纤维素，约6mg交联羧甲基纤维素钠，约3 mg聚维酮和约0.5 mg硬脂酸镁，并且所述制剂的总重量为约100 mg。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R古塔，S查德瑞，SS道吉雷拉，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US