本发明专利技术描述通过给药药学有效量的CB2受体激动剂以治疗或预防个体的神经炎症和/或神经变性疾病的方法。所述CB2受体激动剂可以是式I(以结构表示)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2如本文所定义。所述CB2受体激动剂的给药激活小胶质细胞中的CB2受体，并且可恢复脑中具有升高水平的淀粉样β肽的个体的突触可塑性、认知和记忆。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】神经保护性CB2受体激动剂 延续申请信息 本申请要求2012年7月13日提交的美国临时申请第61/671，277号的权益，其公 开内容通过引用并入本文中。
技术介绍
阿尔茨海默氏病（AD)是年龄相关性神经变性病症，其特征在于记忆和认知功能 的逐渐丧失。AD患者的脑的特征在于淀粉样β (A β)肽的细胞外聚集的大量沉积物。 这些肽形成老年斑和过度磷酸化tau蛋白的细胞内聚集。淀粉样纤维的异常积聚导致神 经元回路逐渐丧失、脑中的突触可塑性受损和最终记忆缺陷。另外，淀粉样纤维激活炎症 路径，其特征在于，在AD患者的脑中看到激活的小胶质细胞和星形细胞。可能的情况是， 神经炎症可诱导有益的免疫反应，从而实现淀粉样纤维的吞噬，以试图限制疾病的发展。 Wyss-Coray, ，Nat. Med 12, 1005-1015 (2006)。然而，最普遍的证据表明，神经炎症可能是 通过由脑中的激活的小胶质细胞和星形细胞产生促炎趋化因子、细胞因子和神经毒素加速 AD 的驱动力。Perry 等人，Nat. Rev. Neurol. 6, 193_2〇1 (2〇10) 〇 大麻素受体（CB)家族目前包括两种克隆的促代谢受体：CB1(主要在脑中发现）和 CB2(主要在外周免疫系统中发现，并且较少地在中枢神经系统和小胶质细胞中发现）。向 大鼠脑海马中体内注射A ^_42导致内源性大麻素水平的增加 （van der Stelt等人，Cell. Mol. Life Sci. 63, 1410-1424 (2006))，并且花生四烯酸乙醇胺已被证明可防止细胞培养物 中的 A β 毒性（Milton, Neurosci. Lett. 332, 127-130(2002))。 除了位于脑干和小脑中的小群体神经元以外，健康的脑组织不表达CB2受体。 Van Sickle 等人，Science 310,329-332(2005)。相反，CB2 受体在 AD、亨廷顿氏病、猿 免疫缺陷病毒诱导的脑炎、HIV脑炎和多发性硬化中在反应性小胶质细胞中上调。体外 研宄表明，〇8 2选择性激动剂阻断在将A β加入大鼠皮层共培养物中后小胶质细胞介导 的神经毒性。此外，向大鼠脑室内给药非选择性大麻素受体激动剂WIN 55, 212-2防止 A β诱导的小胶质细胞激活、认知损害和神经元标记的丧失。CB2激动剂是神经保护性 的，并且它们具有没有用〇8 1激动剂时通常看到的精神不良作用的优点。Ramirez等人， J. Neurosci. 25, 1904-1913(2005)。相反，081激动剂在AD小鼠模型中似乎对AD神经病理 学和行为缺陷没有有益的效果。Chen等人，Curr. Alzheimer Res. 7, 255-261 (2010)。 研宄表明，在AD背景中，小胶质细胞和星形细胞变成完全反应性的，从而引发导 致潜在神经毒性物质（包括细胞因子）的释放的促炎级联，所述潜在神经毒性物质导致神 经元的变性改变。CB 2在这个过程中也上调。本专利技术人以前的工作确立1-((3-苄基-3-甲 基-2, 3-二氢-1-苯并呋喃-6-基）羰基）哌啶（MDA7)为新的血脑屏障渗透剂和高度选 择性 082激动剂。Diaz 等人，Che_edchem 4,1615-1629(2009)。MDA7 在 CB2基因敲除小鼠 中缺乏活性，并且其在大鼠和C57BL/6野生型小鼠中的效果受CB2拮抗剂拮抗。Naguib等 人，Anesth. Analg. 114, 1104-1120(2012)。在体内和体外模型中，MDA7的神经保护效果被 发现是通过防止胶质细胞激活来介导。MDA7在其它胶质细胞相关性病理生理学病症（例如 AD)中的潜在效果仍未探讨。
技术实现思路
大麻素2型（CB2)激动剂是神经保护性的，并且似乎在阿尔茨海默氏病的神经变 性过程中发挥调节作用。本专利技术人研宄了 MDA7(新的缺乏精神活性的选择性CB2激动剂） 改善通过向大鼠的海马CAl区中双侧微量注射淀粉样β (A β Htl)纤维诱导的神经炎症过 程、突触功能障碍和认知损害的效果。在注射A β Htl纤维的大鼠中，与腹膜内（i. ρ.)给药 盐水持续14天相比，每天用15mg/kgMDA7i.p.治疗持续14天（i)改善⑶Ilb (小胶质细胞 标记）和GFAP(星形细胞标记）的表达，（ii)减少IL-I β的分泌，（iii)降低CB2受体的 高涨，（iv)促进A β的清除，以及（V)恢复突触可塑性、认知和记忆。研宄结果表明，MDA7 是用于治疗阿尔茨海默氏病的创新治疗方法。 在一个方面中，本专利技术提供通过向个体给药药学有效量的CB2受体激动剂治疗或 预防所述个体的神经炎症和/或神经变性疾病的方法。在一些实施方案中，所述CB 2受体 激动剂包含式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中=R1选自环烷基或杂环烷基，其任何碳原子均可任选地被 取代；并且R2选自芳基、环烷基、芳烷基和烯基，其任何碳原子均可任选地被取代。 本专利技术的另一个方面提供通过向个体给药药学有效量的CB2受体激动剂激活所述 个体的小胶质细胞中的CB 2受体的方法。在一些实施方案中，所述个体的脑中的淀粉样β 肽的水平升高。在其它实施方案中，激活所述CB2受体增加所述个体的突触可塑性、认知 或记忆中的一种或多种。在另外的实施方案中，激活所述CB 2受体减少由小胶质细胞产生 IL-I β并且抑制MAPK。在再一实施方案中，激活所述CB2受体增加所述个体中的谷氨酸能 神经传递。 图式简单说明 图1提供柱状图，其示出给药MDA7在Morris水迷宫测试中减弱淀粉样纤维损害 的表现。（A)MDA7治疗以剂量依赖性方式降低Morris水迷宫测试中的逃脱等待时间评分。 注射淀粉样（A β ) A β 维并用15mg/kg MDA7腹膜内（i. p.)治疗14天的动物与注射 A β Htl纤维并用盐水i. p.治疗14天的动物相比，在Morris水迷宫测试中在第3天和第 5天具有显著（P〈0. 05)更短的逃脱等待时间。相比之下，1.5mg/kg MDA7i.p.持续14天在 A 纤维给药后未实现任何显著的记忆增强，然而，5mg/kg MDA7剂量的效果仅限于第 3天和第5天。（B)在第6天进行探索试验以测定与右象限（RQ)、相对象限（OQ)和左象限 (LQ)相比在目标象限（TQ或平台象限）中所度过的时间。注射A自^纤维并用15mg/kg MDA7i. p.治疗14天的大鼠与注射A β ^^并用盐水i. p.治疗14天的动物相比在TQ中度 过最长时间（P〈〇. 05)。（C)注射A β Htl纤维并用盐水i. p.治疗14天的大鼠与接受双侧 脑内微量注射人造脑脊液并用盐水i.P.治疗的大鼠（对照）或注射A 并用15mg/kg MDA7i. p.治疗14天的动物相比在Morris水迷宫测试中在第3-5天具有显著延长的逃脱等 待时间。在MDA7治疗之前给药AM630消除了所观察到的MDA7的效果，这表明MDA7的效果 通过刺激大麻素（〇3) 2受体介导。此外，注射A β Htl并仅i.p.接受5mg/kg AM63014天的 大鼠与注射A β卜^并用盐水本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通过向个体给药药学有效量的CB2受体激动剂以治疗或预防所述个体的神经炎症和/或神经变性疾病的方法。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：穆罕穆德·纳布吉·阿塔拉，大卫·L·布朗，
申请(专利权)人：克利夫兰临床基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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