本发明专利技术公开了一种基于氮杂环修饰的维生素D2衍生物、合成及其应用。以维生素D2为原料，通过取代反应，环加成等系列反应合成了基于氮杂环修饰的维生素D2衍生物。本发明专利技术的合成原料易得、反应条件温和，操作简单，且产率较高，新合成的维生素D2衍生物对人体乳腺癌细胞MCF-7具有很好的抑制作用，具有潜在的药用价值。
【技术实现步骤摘要】
基于氮杂环修饰的维生素D2衍生物、合成及应用
本专利技术涉及一种基于氮杂环修饰的维生素D2衍生物、合成及其应用，属于医药化学领域。
技术介绍
维生素D2是维生素D类的一种重要的活性物质，其在人体内的代谢途径是人体内获得的维生素D首先和血浆蛋白相结合，被血浆蛋白运往肝脏，在酶的作用下转化成25-(OH)-VD，在肝脏中生成的25-(OH)-VD接着被运往肾脏，在羟化酶的作用，使得C-1位上一个羟基，成为具有生物活性的1,25-(OH)2-VD。维生素D2具有促进钙吸收、骨钙释放和维持对机体起重要作用的钙离子的恒定，同时能够调节人体对磷的代谢，抑制癌细胞增殖、调节血压和免疫系统等功能。麦角固醇经过紫外光作用下发生光异构化等一系列反应可以转化成维生素D2。如下结构所示，化合物a和化合物b中的甾体的立体结构与维生素D2的结构具有高度的相似性，经过开环反应都能转变成维生素D。然而，目前文献报道的关于应用click反应修饰维生素D衍生物的合成存在合成路线长、产率低、合成成本高等不足。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供以天然存在的维生素D2为原料合成基于氮杂环修饰的维生素D2衍生物，研究其制备方法和它在治疗癌症方面的应用。实现本专利技术目的的技术解决方案是：一种基于氮杂环修饰的维生素D2衍生物，其结构如式Ⅰ所示：一种基于氮杂环修饰的维生素D2衍生物式I的合成方法，包括如下步骤：将化合物2溶于二氯甲烷和水的混合溶剂中，加入CuSO4、抗坏血酸、3-氨基苯乙炔，然后继续搅拌回流反应，反应结束后经萃取、提纯得到目标化合物，其中，化合物2的结构如下：上述步骤中，混合溶剂中二氯甲烷与水的体积比为1∶1。上述步骤中，化合物2与3-氨基苯乙炔、CuSO4、抗坏血酸的摩尔比为1∶1.5：0.1：0.2。上述步骤中，搅拌回流反应的温度为40-65℃。上述步骤中，柱层析纯化过程中采用的硅胶为200-300目，采用的洗脱液为按2∶1体积比混合的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液。一种基于氮杂环修饰的维生素D2衍生物用在抑制人体乳腺癌细胞MCF-7上的应用。本专利技术具有以下显著优点：(1)本次合成的为一种具有显著生理活性的维生素D2衍生物；(2)首次公开了一类氮杂环修饰的维生素D2衍生物的合成方法；(3)合成原料易得、反应条件温和，操作简单，且产率较高。(4)初步的MTT实验表明该类化合物对MCF-7细胞具有很好的抑制作用，是一类具有潜在应用抗癌的候选药物。附图说明图1化合物3的(1HNMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。图2化合物3的(13CNMR，126MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。具体实施方式本专利技术的原理：基于我们实验小组已有的工作，根据药物化学中药物设计的经典原理与方法中的相似性原理和拼接原理，我们以维生素D2为原料，通过取代反应，环加成反应等合成了目标化合物Ⅰ，以期得到具有优良的抗癌等生物活性的药物。本专利技术维生素D2衍生物的合成路线如下：(一)目标产物(式I)的合成路线(a)：TsCl(对甲基苯磺酰氯)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)，二氯甲烷，三乙胺，室温；(b)：叠氮化钠，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，45℃；(c)：硫酸铜，抗坏血酸，3-氨基苯乙炔，二氯甲烷：水＝1：1，回流。下面结合实例详细的说明本专利技术氮杂环修饰的维生素D2衍生物的合成方法。实例不代表限制本专利的专利技术范围。实施例1结合式(I)的合成路线，化合物1的合成如下：于100mL的单口烧瓶中分别加入维生素D2(2g，5.04mmol)和30mL二氯甲烷，置于低温反应器中，待温度降至-5℃以下，然后缓慢的滴加三乙胺(4mL,28.9mmol)，控制反应体系的温度不超过0℃，待滴加完毕之后，在加入对甲基苯磺酰氯(2.90g,15.2mmol)的二氯甲烷30mL的溶液，加完之后室温下继续搅拌反应。TLC监测反应(V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶10)，反应结束后，搅拌下将反应液缓慢倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，搅拌20分钟，二氯甲烷萃取至有机层无荧光为止，合并有机层，水洗(2×100mL)，饱和的氯化钠溶液洗(2×100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到粗产物。通过柱层析(硅胶：200-300目，V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶10)进行纯化，得纯品化合物1(2.48g，89.4％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ0.54(3H，s)，0.82(3H，d，J＝6.3Hz)，0.84(3H，d，J＝6.3Hz)，0.91(3H，d，J＝6.3Hz)，1.01(3H，d，J＝7.2Hz)，1.20-1.38(3H，m)，1.40-1.55(3H，m)，1.60-1.78(4H，m),1.80-1.90(3H，m)，1.95-2.04(3H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.37-2.41(2H，m),2.46(3H，s)，2,51(1H，dd，J＝3.6，13.8Hz)，2.75(1H，dd，J＝3.6，13.8Hz)，4.68(1H，m)，4.81(1H，s)，5.03(1H，s)，5.19(2H，m)，5.96(1H，d，J＝11.1Hz)，6.09(1H，d，J＝11.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz).实施例2结合式(I)的合成路线，化合物2的合成如下：于100mL的单口烧瓶中分别加入化合物1(1.2g，2.18mmol)和二甲基甲酰胺10mL，氮气保护，于45℃下继续搅拌反应。TLC监测反应(V乙醚∶V石油醚＝1∶50)。反应完全后，搅拌下将反应液缓慢倒入水中，乙酸乙酯萃取至有机层无荧光为止，合并有机层，冰水洗(2×100mL)，饱和的氯化钠溶液洗(2×100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到粗产物。通过柱层析(硅胶：200-300目，V乙醚∶V石油醚＝1∶50)进行纯化，得纯品化合物2(0.46g，50.2％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.31(d,J＝11.5Hz,1H),6.01(d,J＝11.3,1H),5.31–5.14(m,2H),5.09(s,1H),4.87(d,J＝12.3Hz,1H),3.69–3.48(m,1H),2.82(t,J＝18.8Hz,1H),2.58(t,J＝20.6Hz,1H),2.44(m,1H),2.40–2.27(m,1H),2.18(m,2H),2.12–1.95(m,4H),1.95–1.82(m,1H),1.82–1.64(m,4H),1.63–1.54(m,2H),1.53–1.41(m,3H),1.42–1.23(m,3H),1.14–1.00(m,3H),0.93(t,J＝9.9Hz,3H),0.84(m,5H),0.57(d,J＝12.3Hz,2H).实施例3结合式(I)的合成路线，化合物3的合成如下：于50mL的单口烧瓶中分别加入化合物2(0.15g，0.36mmol)，二氯甲烷5mL，水5mL，然后加入CuSO4、抗坏血酸、3-氨基苯乙炔，搅拌回流反应。TLC监测反应(V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶4)。反应完全后，加入30mL水和20mL二氯甲烷萃取，萃取至有机层无荧光为止，合并有机层，水洗(2×60mL)，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种基于氮杂环修饰的维生素D2衍生物，其特征在于，其结构如下所示：。
【技术特征摘要】
1.一种基于氮杂环修饰的维生素D2衍生物，其特征在于，其结构如下所示：2.如权利要求1所述的基于氮杂环修饰的维生素D2衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物2溶于二氯甲烷和水的混合溶剂中，加入CuSO4、抗坏血酸、3-氨基苯乙炔，然后继续搅拌回流反应，反应结束后经萃取、提纯得到目标化合物，其中，化合物2的结构如下：3.如权利要求2所述的基于氮杂环修饰的维生素D2衍生物的合成方法，其特征在于，化合物2与3-氨基苯乙炔、CuSO4、抗坏血酸的摩尔比为1∶1.5：0.1：0.2。4.如权利要求2所述的基于氮杂环修饰的维...
【专利技术属性】
技术研发人员：方志杰，潘峰，
申请(专利权)人：南京理工大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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