本申请针对一种用于治疗肺动脉高血压(PAH)的方法，该方法包括：提供分离的内皮祖细胞(EPC)；用前列环素处理EPC，其中该处理后的EPC表现出具有增强血管生成能力的过度增生的表型；以及将包括该处理后的EPC的组合物给药至患有PAH的对象。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的夺叉引用 本申请要求2012年8月1日递交的第61/678, 208号的美国临时申请和2013年 1月9日递交的第61/750, 458号的美国临时申请的权益，其内容通过全文引用并入文中。
本申请涉及内皮祖细胞在治疗肺动脉高血压（PAH)和其它类型的肺高血压的用 途。
技术介绍
肺动脉高血压是一种渐进性肺部疾病，其在被确诊后不进行治疗会导致平均 在2. 8年内死亡。肺循环增加的收缩导致对右侧心脏增加压力，这可发展成为右侧心 脏衰竭。根据定义，对于慢性肺动脉高血压，平均肺动脉血压（mPAP)在静息状态时（at rest)>25mmHg (毫米采柱），或在用力（exertion)期间>30mmHg(正常值<20mmHg)。肺动 脉高血压的病理生理特征在于肺血管的血管收缩和重塑。在慢性PAH中，存在初始非肌 化（unmuscularized)的肺血管的新肌化（neomuscularization)，以及已经肌化血管的血 管肌肉在周长上的增加。这种增加的肺循环闭塞导致对右侧心脏的渐增的压力，从而导 致从右侧心脏的输出降低，最终右侧心脏衰竭（M. Humbert等，J. Am. Coll. Cardiol. 2004， 43,13S-24S)。PAH是一种极为罕见的疾病，具有百万分之一至二的患病率。这些患者的 平均年龄估计为36岁，只有10%的患者超过60岁。明显地，比男性更多的女性受到影响 (G. E. D，Alonzo 等，Ann. Intern. Med. 1991，115, 343-349) 〇 在市场上有效的标准疗法（例如前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯 酶抑制剂）能提高生活质量、运动耐量和患者的预后。这些疗法的原理主要是影响血管张 力的血液动力学，但其对致病的重塑过程没有直接的影响。此外，使用这些药物的可能性通 过有时严重的副作用和/或复杂的给药类型被限制。在通过特定的单药治疗改善或稳定患 者的临床表现的时期是有限的。最终疗法升级，从而必须同时给予多个药物的联合疗法被 应用。尽管在肺动脉高血压的疗法中具有如此进步，然而治愈这样严重的疾病仍没有前景。 内皮祖细胞已经在成人骨髓以及外周血和人体脐带血中被识别，并且已经示出了 维持它们的增殖和分化成成熟的内皮细胞的能力（Ashara等，Science 275:964(1997); Murohara 等，J. Clin. Invest. 105 (11) :1527-36 (2000))。在胚胎形成过程中血管生成、 新血管的发展开始于包括内皮祖细胞（EPC)和造血干细胞的血岛的形成（Risau，Nature 386(6626) :671-4(1997) ;Risau，FASEB J. 9 (10) :926-33(1995) ;Risau 等，Development 102(3) :471-8(1988) ;Flamme 等，Development 116(2) :435-9(1992) ;Hatzopoulos 等， Development 125(8) :1457-68(1998) ;Doyle 等，Endothelium 13(6) :403-10(2006); Ribatti，Leuk Res. (4) :439-44(2007))〇 EPC已经示出了参与出生后的新血管形成（Takahashi等Nat Med. 5 (4): 434-8(1999) ;Isner和Asahara，J Clin Invest. 103(9) :1231-6(1999))。此外，发现EPC参 与血管生成、血管修复和血管保护（vasculoprotection) (Doyle等，Endothelium 13(6): 403-10(2006))〇 现在已经惊奇地发现，前列环素处理的EPC在治疗PAH中是有用的。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方式是一种用于治疗肺动脉高血压（PAH)的方法，该方法包 括：提供分离的内皮祖细胞（EPC);用前列环素处理EPC，其中处理后的EPC表现出具有增 强血管生成能力的过度增生的表型，以及将包括处理后的EPC的组合物给药至患有PAH的 对象。在另一个实施方式中，前列环素可以选自依前列醇钠、曲前列环素、伊洛前列素和 PGI2受体激动剂。在另一个实施方式中，对象是人类。在另一个实施方式中，EPC是自体的， 是从患有PAH的对象的血液中分离的，是内皮集落形成细胞，被遗传性地修饰，和至少一种 生长因子联合给药，和间充质干细胞或已经与间充质干细胞接触且包含它的一种或多种组 分的培养基联合给药，和/或与前列环素联合给药。在另一个实施方式中，将EPC与前列环 素和间充质干细胞或已经与间充质干细胞接触且包含它的一种或多种成分的培养基两者 联合给药。在另一个实施方式中，生长因子选自FGF、VEGF-A、VEGF-B、BMP-4和TGF-β。在 另一个实施方式中，组合物为药物组合物，其还包括至少一种药学上可接受的载体或与EPC 不同的至少一种治疗剂。在另一个实施方式中，组合物促进肺血管修复。在另一个实施方 式中，在EPC的分离之前，用前列环素预处理所述对象。 本专利技术的另一个实施方式为一种用于促进EPC生长的方法，该方法包括：提供分 离的EPC ;用前列环素处理EPC，其中前列环素增强EPC的生长。EPC可以从人体或从组织 或细胞培养中分离。此外，处理后的EPC表现出具有增强血管生成能力的过度增生的表型。 在另一个实施方式中，前列环素为曲前列环素。 本专利技术的另一个实施方式是一种用于治疗PAH的方法，该方法包括：提供分离的 EPC ;以及将前列环素和EPC联合给药至患有PAH的对象。 本专利技术的另一个实施方式是一种用于治疗PAH的方法，该方法包括：提供分离的 EPC ;将EPC给药至患有PAH的对象；以及将前列环素给药至该对象。 本专利技术的另一个实施方式是一种用于治疗PAH的方法，该方法包括：提供分离的 EPC ;将前列环素给药至患有PAH的对象；以及将EPC给药至该对象。【具体实施方式】 除非另有指明，否则"一"或"一个"是指"一个或多个"。 除非特别限定，否则本文使用的所有技术术语和科学术语应被视为具有与本领域 (例如在干细胞生物学、细胞培养、分子遗传学、免疫学、免疫组织化学、蛋白质化学和生物 化学中）的普通技术人员理解的相同的含义。 除非另有说明，否则在本专利技术中使用的重组蛋白质、细胞培养和免疫学技术是本 领域的技术人员所公知的标准方法。这种技术通过文献来源来描述和解释，例如J. Perbal， A Practical Guide to Molecular Cloning，John Wiley 和 Sons(1984) ;J. Sambrook 等， Molecular Cloning:A Laboratory Manual，Cold Spring Harbour 实验室出版社（1989); T. A. Brown (编辑），Essential Molecular Biology :A Practical Approach，第 I 卷和第 2 卷，IRL 出版社（1991) ;D.M· Gl本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗肺动脉高血压(PAH)的方法，所述方法包括：提供分离的内皮祖细胞(EPC)；用前列环素处理所述EPC，其中所述处理后的EPC表现出具有增强血管生成能力的过度增生的表型；以及将包括所述处理后的EPC的组合物给药至患有PAH的对象。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·杰夫斯，T·彼得森，R·M·伊拉甘，M·瓦德，
申请(专利权)人：联合治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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