一种胰岛素缓释纳米颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种药物载体，其特征在于，其由五嵌段共聚物PEI-PCL-PEG-PCL-PEI制成，以及由所述药物载体和活性物质制备的载药纳米粒。所述活性成分可以为胰岛素。该胰岛素缓释纳米粒能够长时间释放胰岛素，极大的降低了给药次数。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物制剂，具体涉及胰岛素缓释纳米颗粒及其制备方法。
技术介绍
胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物，对糖尿病的治疗有着不可替代的作用，且使 用过程中不会对人体产生特别的伤害。人们使用胰岛素治疗糖尿病已有八十多年的历史， 胰岛素已成为糖尿病治疗中不可或缺的重要角色。但由于胰岛素对酸、热及酶等敏感，口服 或者其它非注射途径给药后易被胃肠道内酸、碱以及蛋白酶破坏或降解，因此生物利用度 较低。故临床上常规仍使用注射剂，糖尿病病人需接受长期频繁的注射造成患者顺应性低。 近年来，口服或其它使用方便的胰岛素制剂的开发已引起国内外研宄者的关注，但这类制 剂需进一步解决给药部位或释药部位粘膜透过率低、药物吸收差、体液造成的药物水解、肝 脏的首过效应等问题。因此，要想获得具有治疗意义的降糖效果和较高的生物利用度，注射 给药仍属首选给药途径。 为了有效发挥胰岛素功能并达到良好的治疗效果，必须选择合适的药物载体、药 物剂型和给药途径，使机体能够有效吸收药物。在胰岛素注射剂方面，主要的缓释、控释材 料有可注射纳米粒和可注射凝胶等等。董岸杰等 专利技术公开了一种由化学键负载药物的 温敏原位凝胶及制备。该凝胶是由键合药物的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物分散于水体系中 形成，所述的嵌段共聚物是由乙二醇嵌段A，与聚酯嵌段B，及与药物C构成C/B-A-B/C型、 A-B/C型、C/A-B型或C/A-B/C型的共聚物。制备工艺简单，负载药物的温敏原位凝胶具有 多种前药的应用前景。汤朝晖等 提供了一种胰岛素载药微球本专利技术提供的胰岛素载药 微球口服给药时，能够实现胰岛素在肠道中的释放和吸收，能够提高胰岛素的生物利用度。 朱利民等 专利技术了一种自组装壳聚糖载药纳米粒及其制备方法，该纳米粒由芯鞘电纺复合 纤维毡在水中自发组装形成，纳米粒具有核壳结构，纳米粒的外壳为壳聚糖，内核为药物， 具有一定的缓释效应。 本文分别以五嵌段聚合物A即PEIiqqqq-PCL侧-PEG2qqq-PCL 4qqq-PEIiqqqq、五嵌段聚合 物 B 即 PEI誦Q-PCL5_-PEG2_-PCL5_-PEI 1Q_和五嵌段聚合物 C 即 PEI 1Q_-PCL6_-PEG誦-PCL6cicici-PEIicicicici为载体材料，制备了具有缓释效应的载胰岛素纳米粒，在作为胰岛素注射剂 使用方面具有一定的应用前景。
技术实现思路
本专利技术一个方面涉及一种药物载体，其由五嵌段共聚物PEI-PCL-PEG-PCL-PEI制 成，优选地，所述五嵌段共聚物PEI-PCL-PEG-PCL-PEI为PEI a-PCLb-PEGe-PCLd-PEIe，其中的 a、b、c、d、e分别为2000-20000,更有选地，所述a和e分别为10000,所述c为2000,所述 b和d分别为4000-6000,最优选地，所述五嵌段共聚物PEI-PCL-PEG-PCL-PEI为PEIiqqqci-P CL4〇〇〇 _PEG2〇〇〇_PCL4〇〇〇_PE1 1(|〇〇〇，PEI !????-PCLgQdd-PEGgddQ-PCLgddd-PE11(|〇??或 PEI !????-PCLgQdQ-PEGaoo O-PCL600O-PE1 10000 〇 进一步地，所述药物载体是通过将所述五嵌段共聚物PEI-PCL-PEG-PCL-PEI以有 机溶液溶解，然后滴加到水溶液中，搅拌并形成纳米溶液。 本专利技术另一个方面涉及前述药物载体在制备包含大分子多肽或小分子化合物的 药物中的应用。 本专利技术另一个方面涉及前述药物载体的制备方法，其包含如下步骤： 1)合成三嵌段聚合物PCLb-PEGe-PCL d 采用开环聚合法合成PCLb-PEGe-PCLd共聚物，以PEG。和ε -CL进行反应，并以1 % m〇l的ε -CL量的以辛酸亚锡作为催化剂； 2)合成丙烯酸酯封端的PCLb-PEGe-PCL d 将步骤1)所得PCLb-PEGe-PCLd以有机溶剂溶解，再分别加入三乙胺和丙烯酰氯 (三乙胺：丙烯酰氯=PCL b-PEGe-PCLd= 4:4. 2:1)，在80°C下搅拌至反应结束后，降至室温， 过滤除去三乙胺盐酸盐结晶；过滤后的液体在过量冰的正己烷中沉淀，抽滤后收集丙烯酸 酯封端的 PCLb-PEGe-PCLd; 3)合成五嵌段聚合物 PEIa-PCLb-PEGc-PCLd-PEI e 利用Michael加成反应合成PEIa-PCLb-PEGe-PCL d-PEIe，分别将PEI和丙烯酸 酯封端的PCLb-PEGe-PCLd分别溶于有机溶剂中，将PEI氯仿溶液在60 °C条件下搅拌溶 解，再向PEI氯仿溶液中逐滴加入丙烯酸酯封端的PCLb-PEGe-PCL d氯仿溶液，抽真空通 氮气重复三次后持续搅拌回流反应24h，反应结束后，降至室温，粗产物在过量冷石油醚 中沉淀，过滤得到白色蜡状沉淀，将产物用适量二氯甲烷溶解，将所得溶液逐滴滴入去 离子水中搅拌形成乳白色溶液，过夜搅拌挥发有机溶剂后冷冻干燥获得五嵌段聚合物 PEI a-PCLb-PEGc-PCLd-PE I e。 本专利技术另一个方面涉及一种胰岛素缓释纳米颗粒，其特征在于，其由五嵌段共聚 物PEI-PCL-PEG-PCL-PEI的药物载体包载胰岛素制成。 进一步地，所述五嵌段共聚物PEI-PCL-PEG-PCL-PEI为 PEIa-PCLb-PEGc-PCLd-PEI e,其中的 a、b、c、d、e 分别为 2000-20000。 进一步地，所述a和e分别为8000-12000,所述c为1500-2500,所述b和d分别 为 3000-7000。 进一步地，所述a和e分别为10000,所述c为2000,所述b和d分别为4000-6000。 进一步地，所述五嵌段共聚物 PEI-PCL-PEG-PCL-PEI 为 PEI1(i_-PCL4_-PEG2_-PCL 4000-PE110000，PE110000_PCL5000 _PEG2000_PCL5000_PE 110000 或 PE1 10000_PCL6000_PEG2000 _PCL6000_PE 110000 〇 进一步地，所述胰岛素与药物载体的质量比（w/w)为10-50%，优选为20-40%，更 优选为 20%、25%、30%、35%、40%。 本专利技术另一个方面涉及前述缓释纳米粒在制备治疗代谢性疾病中的应用，优选 地，所述代谢性疾病选自糖尿病、高糖血症，更优选为I型糖尿病或II型糖尿病。 本专利技术另一个方面涉及前述缓释纳米粒的制备方法，包括如下步骤： (1)制备活性成分溶液， (2)将所述药物载体溶于有机溶剂中， (3)将活性成分溶液滴加于药物载体溶液中，搅拌，挥发有机溶剂， (4)离心并收集沉淀，即得聚合物载药缓释纳米粒。 进一步地，所述步骤为： (1)精密称取4. Omg胰岛素，溶于0· Olmol/L HCl溶液，然后用少量lmol/L NaOH 溶液调节其pH值至5. 35以上； (2)将所述药物载体溶于二氯甲烷有机溶剂； (3) 400r/min磁力搅拌下逐滴滴加（l〇S/d)至上述胰岛素溶液，室温搅拌1~2h 后再在40°C条件下持续搅拌4h，使有机溶剂自然挥发； (4)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物载体，其特征在于，其由五嵌段共聚物PEI‑PCL‑PEG‑PCL‑PEI制成，优选地，所述五嵌段共聚物PEI‑PCL‑PEG‑PCL‑PEI为PEIa‑PCLb‑PEGc‑PCLd‑PEIe，其中的a、b、c、d、e分别为200‑20000，更有选地，所述a和e分别为10000，所述c为2000，所述b和d分别为4000‑6000，最优选地，所述五嵌段共聚物PEI‑PCL‑PEG‑PCL‑PEI为PEI10000‑PCL4000‑PEG2000‑PCL4000‑PEI10000，PEI10000‑PCL5000‑PEG2000‑PCL5000‑PEI10000或PEI10000‑PCL6000‑PEG2000‑PCL6000‑PEI10000。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曾庆冰，王颐婷，李伟炜，沈梅，陈清元，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44